替格瑞洛的神经科应用：未来路在何方？——急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性研究的启示

陈玮琪，王伊龙，王拥军

抗血小板聚集药物在神经科具有广泛的临床应用。阿司匹林作为抗血小板聚集治疗的元老级药物，多项临床研究已经明确其在预防缺血性脑血管病领域的有效性及安全性。氯吡格雷则是继阿司匹林后又一重磅药物，对于神经内科缺血性卒中患者安全有效。除阿司匹林及氯吡格雷外，近年来还有替格瑞洛、西洛他唑、普拉格雷、双嘧达莫、阿西单抗和替罗非班等数种抗血小板聚集药物，这些药物目前大多数尚未在神经科获得明确适应证。其中替格瑞洛为新型P2Y12受体拮抗剂，是环戊基三唑嘧啶类药物。替格瑞洛无须经肝脏代谢激活即可直接发挥药效，机制是与P2Y12受体可逆性结合，对二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用，故停药后血小板功能恢复较快，且其主要活性代谢产物AR-C124910XX与替格瑞洛具有等同的P2Y12受体拮抗功效[1]。

抗血小板作用与患者预后（Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO）研究表明，在急性冠状动脉综合征患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管事件的发生率，而致死性出血和大出血事件的发生率无显著差异[2]。替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者研究（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）亚洲亚组分析发现在缺血性卒中患者中，替格瑞洛较阿司匹林具有更好地降低3个月血管事件发生的效果[3]。

2013年发布的氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中的应用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究显示，与单用阿司匹林相比，24 h内应用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗能降低轻型卒中和TIA患者的卒中复发风险[4]。然而，CHANCE研究结果同样提出了悬而未决的问题：氯吡格雷在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后发挥药效，而亚洲人群中携带CYP2C19功能缺失等位基因的比例更高，容易出现氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的药物基因组结果证实，携带CYP2C19功能缺失等位基因降低了急性缺血性轻型卒中或TIA患者氯吡格雷治疗的临床疗效[5]。CHANCE研究发布后，来自西澳大利亚大学的Graeme J. Hankey发表评论称，在轻型卒中和TIA患者中，替格瑞洛是一种值得关注的药物。同时，此前的PLATO研究展示了替格瑞洛临床应用的良好前景，进而推动了急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack，PRINCE）研究（Clinicaltrials.gov. NCT02506140）[6]。

PRINCE研究为前瞻性、多中心、随机、对照、盲法评价结局的多中心研究，在中国26家分中心共入组675例轻型卒中或者具有中高危卒中风险的TIA患者。PRINCE研究主要是为了探索在轻型卒中和TIA患者中使用替格瑞洛较氯吡格雷疗效能否进一步提高，且基因变异患者获益是否更多。

PRINCE研究入组患者为年龄≥40岁且＜80岁的患者。在3个月内，试验组联合应用替格瑞洛（起始剂量180 mg；之后每次90 mg，每日两次）与阿司匹林（75 mg/d）治疗21 d，之后单独应用替格瑞洛（每次90 mg，每日两次）；对照组则在3个月内联合使用氯吡格雷（起始剂量300 mg；之后每次90 mg，每日一次）和阿司匹林（75 mg/d）21 d后单独应用氯吡格雷（每次90 mg，每日一次），比较两组治疗的有效性及安全性。以3个月血小板高反应性（high ontreatment platelet reactivity，HOPR）患者比例作为有效性评价标准[7]。

在PRINCE研究中，HOPR是一项重要概念，是指在抗血小板治疗中，与预期的血小板聚集抑制程度（inhibition of platelet aggregation，IPA）相比，HOPR患者IPA水平更低[8]。HOPR与脑血管预后较差相关，并且在识别复发性血管事件的高危人群具有临床应用价值。PRINCE研究通过VerifyNow检测法监测血小板功能，90 d时P2Y12血小板反应单位＞208定义为HOPR。

在安全性方面，主要安全性终点与PLATO定义的严重出血事件一致，包括致命性出血、原发性颅内出血、创伤后症状性颅内出血，或需要输血、输液、使用缩血管药物和需要外科介入的出血。与CHANCE研究不同点在于，PRINCE研究采用的是替代终点指标，为探索性、开放标签设计。此外PRINCE研究除了关注血小板反应单位外，对于临床终点事件、不良反应的发生、血小板的基因检测等都更加全面。

PRINCE研究结果显示，与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林可有效地降低残余血小板活性，且替格瑞洛联合阿司匹林组有90 d卒中复发风险低于氯吡格雷联合阿司匹林组的趋势，但未达到统计学意义。两组患者在死亡、主要出血及次要出血方面（PLATO定义）均无统计学差异，两组患者在轻微出血方面存在统计学差异，替格瑞洛组患者轻微出血比例更高。替格瑞洛组患者因不良反应停止用药患者更多，主要原因是呼吸困难及轻微出血所导致。

PRINCE研究是全世界首个在缺血性卒中患者中联合使用替格瑞洛及阿司匹林的研究，且该研究对于CYP2C19基因型存在变异的患者意义重大。该研究提示替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的潜在安全性及有效性，拓宽了治疗选择，尤其是对于基因型存在变异的患者。该研究为未来以临床结局为终点的大样本量III期临床试验奠定了基础。随着精准医学时代的到来，这项研究的重要性会日渐突出，未来将会进一步开展随机、对照、双盲、多中心、临床结局为终点的大样本量临床研究，进一步明确替格瑞洛是否能够成为缺血性卒中的标准治疗药物之一，并且为更多的研究提供思路及方向。

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