血液净化治疗多发性骨髓瘤肾脏损害

张 磊，陈丽萌

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 肾内科， 北京 100730)

短篇综述

血液净化治疗多发性骨髓瘤肾脏损害

张 磊，陈丽萌*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 肾内科， 北京 100730)

肾脏是多发性骨髓瘤常见受累器官，应用血液净化技术快速去除血清中的单克隆游离轻链，是药物治疗的重要补充，主要包括血浆置换和高截留量血液透析。基于随机对照研究的结果，血浆置换能否改善肾脏预后仍存在争议。而高截留量血液透析是近年来快速发展的新型治疗模式，一些前瞻性和回顾性研究均显示出其改善肾脏预后的能力。

血浆置换；高截留量血液透析；多发性骨髓瘤肾脏损害；管型肾病；血清游离轻链

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性疾病，肾脏是常见受累器官，在确诊疾病时，30%～40%患者已出现肾功能损伤，10%需要进行肾脏替代治疗[1]，逆转肾脏病变可以有效改善预后，提高患者生存率[1]。治疗上除及时有效的药物化疗，从源头减少轻链的产生，还可以同时采用血液净化技术去除血清中已经存在的单克隆游离轻链。作为清除的传统方法，血浆置换改善肾脏预后方面的作用仍存在争议, 而高截留量血液透析是近年来发展起来的新的血液净化治疗模式，在一些研究中显示出了其高效清除血清游离轻链、改善肾脏预后的作用。本文将比较这两种血液净化方式在治疗多发性骨髓瘤肾脏损害中的不同原理、特点和疗效。

1 多发性骨髓瘤肾脏损害临床特点及治疗

多发性骨髓瘤肾脏损害临床以蛋白尿(60%～90%)和急性肾功能损害为主，较少伴有血尿、水肿和高血压。 多数患者尿蛋白定量<1 g/24 h， 尿蛋白电泳常提示肾小管性蛋白尿。除原发病外，临床上常因脱水、感染、高尿酸血症、高血钙、造影剂、药物等诱发和加重急性肾损伤。病理类型主要包括管型肾病、轻链型淀粉样变性病、单克隆免疫球蛋白沉积病和急性肾小管坏死等，其中最常见的是管型肾病。文献报道管型肾病在多发性骨髓瘤透析依赖患者中的比例高达70%[2]。

多发性骨髓瘤肾损害主要病理生理机制是游离轻链蛋白的肾损害。首先，游离轻链对近曲小管细胞有直接毒性作用，在溶酶体降解过程可以激活NF-κB途径从而导致炎性反应、细胞凋亡，最终导致纤维化；其次，正常人体肾小球滤过的少量轻链，超过90%能被近曲小管重吸收，而多发性骨髓瘤患者肾小球滤过的轻链超过了近端小管最大重吸收能力，不能被吸收的轻链到达远端肾小管时，会在酸性小管液中与TH蛋白形成管型，阻塞远端小管，导致管型肾病。此外，对轻链型淀粉样变性病，或是单克隆免疫球蛋白沉积病而言，其发病可能与具有特定空间构型的游离轻链沉积相关。

对于该类患者，常规治疗方法包括积极纠正脱水和高钙等可逆性因素，并及时予以药物化疗。值得注意的是，近年来硼替佐米的应用明显改善了肾脏预后[3- 5]。在硼替佐米问世以前，多发性骨髓瘤透析患者的脱离透析率波动于3%～36%[2]，而在硼替佐米应用于临床后，脱离透析的比例明显提高。一项纳入83例多发性骨髓瘤合并严重肾功能受损患者[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]的研究显示，肾脏缓解率可达65%，脱离透析率达48%[3]。

2 血液净化技术治疗多发性骨髓瘤肾脏损害

考虑到多发性骨髓瘤肾脏损害与游离轻链的作用密切相关，快速去除血清中的单克隆游离轻链成为化疗的重要补充[6- 7]。尤其是肾功能严重受损的病例，机体清除游离轻链的半衰期明显延长，从肾功能正常时的2～3 h延长至肾功能衰竭时的2～3 d[8]。而血液净化技术的飞速发展，使得早期和快速清除单克隆游离轻链成为可能，主要包括血浆置换和高截留量血液透析两种方法[9]。

2.1 血浆置换

血浆置换的基本原理是通过有效的血浆分离及置换方法从循环血液中去除致病性血浆或血浆中的某些致病因子。目前国内多数血液净化中心采用膜式血浆分离法，大多数滤过膜孔径0.2～0.6 μm，最大截留相对分子质量为3 000 ku。而游离轻链k、r单体分子质量22.5 ku，后者常以二聚体形式存在，分子质量为45 ku，因此血浆置换可以清除血清游离轻链。但是值得注意的是，文献报道体内游离轻链分布容积较大，血管内部分仅占总量的15%～20%[8]，而单次血浆置换交换容量为1～1.5倍血浆当量，因此理论上，单次血浆置换仅能清除少部分游离轻链。

到目前为止，有3项用于评估血浆置换疗效的随机对照研究，从表1可以看到，最大病例数的随机对照研究(n=97)未能观察到血浆置换在脱离透析率和eGFR改善方面带来的获益，这也是血浆置换技术在多发性骨髓瘤肾损害治疗中存在争议的原因。需要说明的是该研究纳入患者的肾脏病理类型不明，既未测定游离轻链定量(游离轻链定量技术直到2001年才开始逐渐广泛开展)，同时肾活检例数和比例不详，管型肾病的诊断并不确切。而文献认为：1)在管型肾病以外的其他病理类型患者中，肾脏恢复与否与血游离轻链水平下降程度无关； 2)多发性骨髓瘤相关的肾脏损害仅能反映病理表现为管型肾病的患者疾病严重程度及瘤负荷情况，与病理类型为轻链型淀粉样变性病和轻链沉积病等的瘤负荷程度无关[1]。因此血浆置换的目标获益人群应为临床上高度怀疑管型肾病(表现为急性肾损伤，尿白蛋白排泄量较低，血清游离轻链>200 mg/dL[10])，或者通过病理证实管型肾病的患者。这一观点与报道[10]相一致，该研究纳入的患者均为病理诊断管型肾病、或临床高度怀疑且血清游离轻链定量>200 mg/dL，予以化疗联合血浆置换，平均8次血浆置换后游离轻链下降74.6%、随访6个月肾脏缓解率(Scr下降50%以上或脱离透析)高达85.7%。

目前美国血浆置换学会提出的指南仍推荐管型肾病是血浆置换的II类适应证[11]，关于其疗效的争议，还需要进一步严格设计的随机对照研究来证实。

2.2 高截留量血液透析

2.2.1 临床应用概述：高截留量膜的问世，旨在增加分子质量介于β2-MG(11.8 ku)和白蛋白(69 ku)之间的大分子毒素的清除。高截留量膜通常指膜孔径8～10 nm的透析膜， 是高通量膜孔径(3～6 nm)的2～3倍，血浆分离器膜孔径(0.2 μm)的1/20[12]。目前临床应用最为广泛的是HCO1100透析器(Gambro)，以及HCO2100透析器，其膜面积分别为1.1和2.1 μm2。评价高截留量透析器的性能，主要依据大分子毒素的清除率和白蛋白丢失率，以膜面积较大的HCO2100透析器为例，1)对肌红蛋白(18 ku)和白蛋白的筛选系数分别为0.95和0.2；2)在血流量250 mL/min和透析液流量500 mL/min时，对k和r型游离轻链的清除率分别为38和33 mL/min[12]；3)体外实验血流量200 mL/min和透析液流量500 mL/min时, 白蛋白平均丢失率≤7 g/h。

表1 血浆置换在多发性骨髓瘤合并急性肾损伤患者中的随机对照研究结果

PE：血浆置换；NA：数据缺失.

近年来，高截留量透析已越来越多地应用于管型肾病的临床治疗之中，尽管2项随机对照研究尚未完成，但一些前瞻性和回顾性研究均已观察到了其快速清除游离轻链和改善肾脏预后的能力。

2.2.2 针对管型肾病的疗效评估：通过建立数学模型，从理论上比较了血浆置换和高截留量透析清除游离轻链的能力。结果显示，假设在化疗药物肿瘤日清除率10%的条件下，采用血浆置换每天1.5 h、每次置换量3.5 L，则平均每次血浆置换可清除34%的血清游离轻链，需要29 d的时间将血清游离轻链水平降低95%；而采用高截留量透析8 h/d，则平均每次可清除85%血清游离轻链，需要7 d的时间即可清除95%的血清游离轻链[9]，清除效率远高于血浆置换。随后，在一项前瞻性临床研究中，观察了19例接受高截留量透析的管型肾病患者，其中13例按计划完成了化疗(仅二例化疗方案包含硼替佐米)。结果显示这13例患者均成功脱离透析，距离治疗起始时间27(13～120)d；总体19例患者脱离透析率为73.7%(14/19)[2]，确认了高截留量透析治疗管型肾病的疗效。此外还观察到，如果治疗第21天血清游离轻链能够下降60%，则约80%的管型肾病患者可以达到肾功能好转，证实了早期清除游离轻链的重要性，并制定了清除标准[8]。此后的研究将样本量进一步扩大至67例，其中56.7%患者化疗方案包含硼替佐米，整体脱离透析率达63%[13]。近年来，类似的前瞻性研究在多个中心得到开展[14- 18]，均获得了相似的结论。其中病例数较大的两项研究分别纳入了19例、21例患者，多数患者(74%～100%)使用了包含硼替佐米的化疗方案，结果显示脱离透析率波动于74%～76%，脱离透析中位时间15～32 d[15- 16]。

目前最大的回顾性研究纳入了59例管型肾病并需要透析的患者，其中42例采用高截留量透析，17例采用标准高通量透析。结果显示：随访90 d，使用硼替佐米化疗组中，高截留量透析将患者脱离透析率由50%提高至65.6%；未使用硼替佐米组中，高截留量透析将脱离透析率由23.1%提高至60%，疗效显著[19]。此外，国内也有小规模病例报告，同样观察到了该透析器清除游离轻链的能力，其改善肾脏结局方面仍有争议[20- 21]。

需要注意的是高截留量透析治疗管型肾病的有效性仍缺乏随机对照研究的数据支持，正在进行之中的2项大型随机对照研究均来自欧洲。其中英国及德国开展的EuLITE研究共纳入90例管型肾病患者，随机分入高截留量透析组和标准高通量透析组，化疗方案统一为硼替佐米+阿霉素+地塞米松；主要终点为3个月内脱离透析率[22]。第2项为法国正在进行的MYRE研究，98例管型肾病患者随机分入高截留量透析和标准高通量透析组，化疗方案为硼替佐米+地塞米松；主要终点为3个化疗周期后肾脏缓解率[23]。预期EuLITE和MYRE这2项研究的结果能回答高截留量透析能否改善肾脏结局。

2.2.3 临床应用方案制定：高截流量透析治疗管型肾病的主要文献中所列举的方案汇总于表2。主要针对多发性骨髓瘤合并急性肾损伤[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)或有其他急诊透析指征]的患者，同时肾脏病理明确诊断管型肾病，或是临床高度怀疑管型肾病(典型临床表现和血清游离轻链>1 000 mg/L)。具体方案略有差异，通常尽早开始，每次治疗4～8 h，可以连续做5次、或者1周内做5次、或者10日内做8次，此后调整至隔日1次、或1周3次。需要及时补充丢失的白蛋白和电解质，通常每次治疗酌情补充20～60 g 20%白蛋白溶液，及相应的钙、镁和钾等。脱离透析率、eGFR改善情况、以及游离轻链下降程度，是判断疗效的重要指标。当患者肾功能恢复至脱离透析，或是血清游离轻链降至500～1 000 mg/L以下，可以暂停治疗。报道的并发症主要包括失衡综合征和反超等。首先因透析时间长，小分子毒素清除率高，单次治疗尿素下降可达81.2%～89%，Kt/V值>2.0[20]，故应警惕失衡综合征，因而有学者建议采用逐步延长透析时间的诱导透析方式[8]。其次因为透析器的高通透性，导致透析液中的内毒素等更易进入体内，进而导致致热原反应，通常可以通过使用超纯透析液和提高跨膜压来改进或避免。费用高是限制该方法广泛应用的重要原因，但是来自英国的研究表明，每位使用高截留量透析的患者较传统透析可以节约6 000英镑，因为使用高截留量透析可以明显增加多发性骨髓瘤患者的肾脏恢复率，从而避免长期慢性透析，节约了费用[17]。

表2 高截流量血液透析治疗管型肾病的方案制定Table 2 Application of high cut-off hemodialysis in myeloma cast nephropathy

3 小结

管型肾病是多发性骨髓瘤透析依赖患者中最常见的病理损害类型，在有效化疗的基础上，尽快清除血清游离轻链对于肾脏预后以及患者生存均有重要意义，基于随机对照研究的结果，血浆置换疗效仍存争议。而高截留量透析是近年来快速发展的新型治疗方式，一些前瞻性和回顾性研究均得到了肯定的结果，可将脱离透析率提高至63%～76%。采用高截留量透析联合硼替佐米进一步改善患者获益，还有待EuLITE和MYRE这2项随机对照研究结果来证实。

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Application of blood purification in renal impairment of multiple myeloma

ZHANG Lei, CHEN Li-meng*

(Dept. of Nephrology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS & PUMC, Beijing 100730, China)

Renal impairment is common in multiple myeloma. Besides effective chemotherapy, direct removal of serum free light chain by plasmapheresis or high cut-off hemodialysis is also important in the treatment of renal impairment in multiple myeloma. Based on results of the randomized controlled trials, the role of plasmapheresis in treating renal disease of multiple myeloma is debated. On the other side, high cut-off hemodialysis is novel and recently developed. Many studies have shown its potential function to further increase renal response rate when combined with chemotherapy.

plasmapheresis; high cut-off hemodialysis; renal impairment of multiple myeloma; cast nephropathy; serum free light chain

2016- 12- 12

2017- 03- 23

*通信作者(correspondingauthor)：chenlpumch@163.com

1001-6325(2018)01-0112-06

R459.5

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