3种核苷类似物抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎不同时间点eGFR对比研究

何辉 杨文昊(湖北医药学院附属人民医院 中西医结合科 湖北 十堰 442000)

3种核苷类似物抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎不同时间点eGFR对比研究

何辉 杨文昊
(湖北医药学院附属人民医院 中西医结合科 湖北 十堰 442000)

目的对比研究阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎不同时间点的肾小球滤过率估计值(eGFR)，为临床选择合适的核苷类似物抗病毒药物提供参考。方法选取2014年2月至2016年4月湖北医药学院附属人民医院收治的慢性乙型肝炎患者206例，根据抗病毒药物种类分为阿德福韦酯组(70例)、恩替卡韦组(65例)及替比夫定组(71例)。根据性别、年龄和血肌酐，利用苦味酸法计算eGFR数值，统计对比3组患者治疗前(T0)、治疗后6、12、24个月(T1、T2、T3)的肌酐(SCr)、eGFR水平，比较3组的谷丙转氨酶(ALT)复常率及HBV-DNA转阴率。结果阿德福韦酯组T1、T2、T3时SCr水平均高于T0，替比夫定组T1、T2、T3时SCr水平均低于T0，差异有统计学意义(P均<0.05)；恩替卡韦组T0、T1、T2、T3时SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时，阿德福韦酯组SCr水平高于恩替卡韦组和替比夫定组，且恩替卡韦组高于替比夫定组，差异有统计学意义(P均<0.05)。阿德福韦酯组T1、T2、T3时eGFR水平均低于T0，替比夫定组T1、T2、T3时eGFR水平均高于T0，差异有统计学意义(P均<0.05)；恩替卡韦组T0、T1、T2、T3时eGFR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时，阿德福韦酯组患者eGFR水平低于恩替卡韦组和替比夫定组，且恩替卡韦组低于替比夫定组，差异有统计学意义(P均<0.05)。3组治疗后ALT复常率及HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论长期服用替比夫定能提高慢性乙型肝炎患者的eGFR水平，长期服用阿德福韦酯会引起患者eGFR水平下降；恩替卡韦不会对eGFR水平产生影响。临床治疗慢性乙型肝炎时应该尽可能选择替比夫定抗病毒药物，必要时可联合恩替卡韦治疗。

阿德福韦酯；恩替卡韦；替比夫定；抗病毒药；乙型肝炎；肾小球滤过率估计值

乙型肝炎病毒感染是一种全球性疾病，全世界有超过3.5亿的慢性乙型肝炎患者，有40%的患者会发展至肝硬化失代偿期、慢性乙型肝炎急性发作或原发性肝癌。目前，共有5种核苷类似物具有抗HBV活性，已被证明能够抑制病毒复制，改善肝脏生化和组织学特征，但长期服用可出现耐药、肾功能损害等副作用。因此，确定最佳的治疗手段和如何管理慢性乙型肝炎患者成为临床重点研究方向。目前，关于肾功能传统检测指标主要以血清肌酐(creatinine，Cr)为主，但影响该指标检测水平的因素较多，难以准确的评估患者的肾脏功能[1-2]。肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)具有精密度、准确性高等优点，且适用人群相对较广，能动态反应患者的肾功能。研究指出，临床上提出通过检测eGFR能动态了解慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)药物后引起的肾脏功能改变，但该结论有待进一步证实[3-4]。本研究选取湖北医药学院附属人民医院收治的慢性乙型肝炎患者206例，通过分组对比，研究分析阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎不同时间点的eGFR水平，为临床选择合适的核苷类似物抗病毒药物提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年2月至2016年4月湖北医药学院附属人民医院收治的慢性乙型肝炎患者206例，根据抗病毒药物种类分为阿德福韦酯组(70例)、恩替卡韦组(65例)及替比夫定组(71例)。入选患者均符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5-6]中慢性乙型肝炎的诊断标准和抗病毒治疗指征，且患者均长期接受核苷(酸)类抗病毒药物治疗。阿德福韦酯组男43例，女27例，平均年龄(51.2±2.4)岁，观察时间(23±1)个月，检测HBeAg(+)36例；恩替卡韦组男36例，女29例，平均年龄(50.9±2.1)岁，观察时间(24±1)个月，检测HBeAg(+)37例；替比夫定组男41例，女30例，平均年龄(52.6±2.7)岁，观察时间(23±1)个月，检测HBeAg(+)35例；3组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究均在患者及家属知情同意下进行，且本研究经过湖北医药学院附属人民医院伦理委员会审批通过。

1.2纳入标准①年龄18～70岁；②HBsAg持续阳性超过0.5 a；③服用核苷类药物48周以上且HBV-DNA>1 000 IU/ml，或患者出现病毒学突变。

1.3排除标准①合并HIV、HCV或HDV感染者；②合并自身免疫性肝炎或合并高血压、糖尿病、慢性肾炎及脑血管疾病者；③eGFR≤60 ml/min或血清SCr>1.5 mg/mf(>133 μmol/ml)者；④妊娠或哺乳期妇女或存在药物过敏史者。

1.4治疗方法阿德福韦酯组接受阿德福韦酯[葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20080365]抗病毒治疗，10 mg/次，1次/d，口服。恩替卡韦组接受恩替卡韦(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20140037)抗病毒治疗，0.5 mg/次，1次/d，口服；替比夫定组接受替比夫定(北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028)抗病毒治疗，600 mg/次，1次/d，口服。3组患者均连续服用24个月。

1.5观察指标统计对比3组患者治疗前(T0)、治疗后6、12、24个月(T1、T2、T3)的SCr、eGFR水平，比较3组的谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)复常率及HBV-DNA转阴率。采用落实COBAS C501全自动生化分析仪测定SCr，正常值为59～104 μmol/L。利用苦味酸法计算eGFR，根据肌酐检测方法，输入性别、年龄和血肌酐(请注意单位)后，即可自动生成eGFR数值[7]。

2 结果

2.1SCr水平治疗前，3组患者血清SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；阿德福韦酯组T1、T2、T3时SCr水平均高于T0，替比夫定组T1、T2、T3时SCr水平均低于T0，差异有统计学意义(P均<0.05)；恩替卡韦组T1、T2、T3时SCr水平与T0时比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时，阿德福韦酯组SCr水平高于恩替卡韦组和替比夫定组，且恩替卡韦组高于替比夫定组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 3组患者各时点SCr水平比较

注：与恩替卡韦组比较，aP<0.05；与替比夫定组比较，bP<0.05。

2.2eGFR水平T0时，3组患者eGFR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；阿德福韦酯组T1、T2、T3时eGFR水平均低于T0，替比夫定组T1、T2、T3时eGFR水平均高于T0，差异有统计学意义(P均<0.05)；恩替卡韦组T1、T2、T3时eGFR水平与T0时比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时，阿德福韦酯组eGFR水平低于恩替卡韦组和替比夫定组，且恩替卡韦组低于替比夫定组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表23组患者各时点eGFR水平比较

组别nT0T1T2T3阿德福韦酯组70100．13±2．9395．98±2．73cd93．41±2．56cd90．08±2．49cd恩替卡韦组65105．35±3．24105．64±3．53104．73±3．73106．37±3．71替比夫定组71108．35±3．51112．45±3．92c117．52±4．30c126．73±4．63c

注：与恩替卡韦组比较，cP<0.05；与替比夫定组比较，dP<0.05。

2.3ALT复常率及HBV-DNA转阴率3组治疗后ALT复常率及HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗后ALT复常和HBV-DNA转阴情况比较[n(%)]

3 讨论

全世界约有3.5亿的慢性乙型肝炎感染患者，世界公共卫生组织已经将其纳入危害人类的重要传染病之一[8]。全球每年大约有超过100万人由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染而引起肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌等严重并发症，临床死亡率较高。而我国属于乙型肝炎的高流行区，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性率约为7.18%，严重影响患者生命健康[9]。

目前，临床上对于乙型肝炎以核苷类药物治疗为主，常见药物包括阿德福韦酯、恩替卡韦分散片及替比夫定等，均能有效抑制HBV聚合酶生成，从而抑制HBV病毒的复制，能延缓疾病的发展及清除机体内的乙型肝炎病毒。本研究中，3组患者治疗后ALT复常率及HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明该3种核苷(酸)均能取得理想的治疗效果。研究发现，乙型肝炎患者接受核苷类药物治疗时难以完全清除体内的cccDNA，多数需长期用药，抑制病毒的发展，而长期药物治疗容易影响肾功能，增加药物不良反应发生风险，影响预后。临床常规检测指标以肌酐为主，该指标虽然能反映患者的肾功能情况，但其长期效果并不理想，受患者的年龄、性别及种族等因素的影响，不能动态、准确地反映患者的肾功能。本研究中，阿德福韦酯组T1、T2、T3时肌酐水平均高于恩替卡韦组和替比夫定组(P<0.05)，阿德福韦酯组治疗后随着疗程的延长肌酐水平出现上升趋势，而替比夫定组治疗后随着疗程的延长肌酐水平出现下降趋势,恩替卡韦分散片组肌酐变化不明显。研究结果说明不同核苷(酸)药物对机体肾功能的损伤程度不同。

阿德福韦酯是临床上使用较多的治疗药物，在体内能水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。研究表明，慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯能有效抑制HBV-DNA复制，治疗后第1、2、3年时HBV-DNA的转阴率分别为28.0%、45.0%和56.0%，但患者长期服用阿德福韦酯容易对机体肾功能产生影响[10]。邹俐等[11]研究指出，阿德福韦酯损伤肾功能的机制与药物可以影响人体r-线粒体DNA(Y-mitochondrial DNA,Y-mDNA)有关，近曲小管对Y-mDNA的损伤较敏感，能影响ATP的呼吸链的能力，对Y-mDNA的抑制能直接影响肾功能[12]。目前，临床上对于替比夫定影响肾功能的机制尚不明确，考虑替比夫定改善eGFR可能与肾小管功能和肾小球的血流关系密切，同时还会受到其他影响，如：肝脏损伤的情况及药物本身的毒性等。何涛[13]研究显示，eGFR水平与肝脏疾病终末期评分呈正相关。恩替卡韦分散片也是临床上使用较多的抗病毒药物，适用于病毒复制活跃、血清ALT水平持续升高及肝脏组织学显示有活动性病变的成人乙型肝炎患者，药物并不会对机体肾脏功能产生明显影响，患者治疗时可以通过测定eGFR水平调整药物相应剂量，使治疗方案更具针对性[14]。近年来，关于eGFR的临床研究逐渐增多，该指标精密度、准确性高，适用人群较广，能动态反应患者的肾功能。本研究中，阿德福韦酯组T1、T2、T3时eGFR水平均低于T0，替比夫定组T1、T2、T3时eGFR水平均高于T0，差异有统计学意义(P均<0.05)；恩替卡韦组T1、T2、T3时eGFR水平与T0时比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时，阿德福韦酯组eGFR水平低于恩替卡韦组和替比夫定组，且恩替卡韦组低于替比夫定组，差异均有统计学意义(P<0.05)。研究结果说明阿德福韦酯组治疗后随着疗程的延长eGFR水平呈下降趋势，替比夫定组呈上升趋势，恩替卡韦组变化不明显。患者治疗时应加强eGFR水平测定，动态了解患者的肾脏功能，对于存在明显肾脏功能异常患者，应该立即停止用药或及时调整药物剂量，提高临床治疗效果，降低药物对患者肾脏的影响。

综上所述，长期服用替比夫定能提高慢性乙型肝炎患者的eGFR水平，长期服用阿德福韦酯会引起eGFR水平下降，恩替卡韦不会对eGFR水平产生影响。临床治疗慢性乙型肝炎时应该尽可能选择替比夫定抗病毒药物，必要时可联合恩替卡韦治疗。对于不同核苷(酸)类药物的联合使用对eGFR水平的影响，有待进一步深入研究。

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ComparativestudyofeGFRatdifferenttimepointsintreatmentofchronichepatitisBwiththreenucleosideanalogueantiviraldrugs

He Hui, Yang Wenghao
(DepartmentofIntegratedTCM&WesternMedicine,theAffiliatedPeople’sHospitalofHubeiMedicalcollege,Shiyan442000,China)

ObjectiveTo compare the eGFR values of adefovir dipivoxil, entecavir and telbivudine antiviral drugs at different time points in patients with chronic hepatitis B for providing a reference for clinical selection of appropriate nucleoside analog anti-viral drugs.MethodsTwo hundred and six patients with chronic hepatitis B admitted to the People’s Hospital of Hubei Medical College from February of 2014 to April of 2016 were divided into adefovir dipivoxil group (70 cases), entecavir group (65 cases ) and telbivudine group (71 cases). According to the sex, age and serum creatinine, the eGFR value was calculated by picric acid method. The levels of creatinine (SCr), eGFR, ALT normalization rate and HBV-DNA negative rate of the three groups were compared.ResultsThere was no significant difference in the levels of SCr and eGFR of entecavir group at T0, T1, T2and T3(P>0.05). The levels of SCr at T1, T2and T3of adefovir dipivoxil group were all higher than that of T0, the levels of SCr at T1, T2and T3of telbivudine group were all lower than that of T0, the levels of SCr of adefovir dipivoxil group were higher than those of entecavir group and telbivudine group at T1, T2and T3, and the levels of entecavir group were higher than telbivudine group(Pall<0.05). The levels of eGFR at T1, T2and T3of adefovir dipivoxil group were all lower than that of T0, the levels of eGFR at T1, T2and T3of telbivudine group were higher than that of T0, the levels of eGFR of adefovir dipivoxil group were lower than those of entecavir group and telbivudine group at T1, T2and T3, and the levels of entecavir group were lower than those of telbivudine group (Pall<0.05).There was no significant difference in ALT normalization rate and HBV-DNA negative rate after treatment among the three groups(P>0.05).ConclusionLong-term telbivudine can increase eGFR level in patients with chronic hepatitis B, long-term use of adefovir dipivoxil will cause eGFR level decreased, and entecavir will not affect eGFR level. Telbivudine should be the drug of choice for the treatment of chronic hepatitis B, and it can be combined with Entecavir if necessary.

adefovir dipivoxil; entecavir; telbivudine; antiviral; chronic hepatitis B; estimated glomerular filtration rate

杨文昊，E-mail：2554848859@qq.com。

R 512.6+2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.23.002

2017-05-08)