锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液静滴治疗强直性脊柱炎临床观察

郭雨凡，武剑，张凤云，冀延民，昌晓霞

(1苏州大学附属第一医院，江苏苏州 215006；2牡丹江医学院附属第二医院；3苏州大学附属第一医院广慈分院)

锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液静滴治疗强直性脊柱炎临床观察

郭雨凡1，武剑1，张凤云2，冀延民3，昌晓霞3

(1苏州大学附属第一医院，江苏苏州 215006；2牡丹江医学院附属第二医院；3苏州大学附属第一医院广慈分院)

目的观察锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液静滴治疗强直性脊柱炎(AS)的效果。方法AS患者48例，采用锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐加入生理盐水中静滴，10～14 d为1个疗程，每月1个疗程，连用3个月。比较治疗前后强直性脊柱炎的疾病活动指数(BASDAI)评分、外周血红细胞沉降率(ESR)、血清C反应蛋白(CRP)。结果与治疗前比较，第3疗程治疗后ESR、CRP降低(P均<0.05)。48例患者完成第一疗程，治疗后症状缓解9例，其中BASDAI50达标3例、未达标6例；治疗前ESR异常38例，治疗后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治疗前CRP增高34例，治疗后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3个疗程，治疗后症状缓解16例，其中BASDAI50达标12例、未达标4例；治疗后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3个疗程的22例患者中，16例症状缓解、6例治疗效果不佳。3个疗程中，4例出现一过性静脉炎，通过减慢滴数、更换注射部位及局部硫酸镁湿敷后均短期治愈；1例出现血压轻度增高；1例出现轻微皮疹，对症治疗后缓解。所有病例监测治疗前后肾功能均未见异常。结论锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液治疗As疗效较好，不良反应轻微且少见。

锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐；强直性脊柱炎；疾病活动指数；血红细胞沉降率;C反应蛋白

强直性脊柱炎(AS)是以中轴关节受累为主、病因不明确的慢性自身炎症性疾病[1]，好发于青壮年，临床主要表现为炎症性下腰痛及晨僵，严重者及晚期患者可发生脊柱畸形和强直[2]。非甾体抗炎药(NSAIDs)和改善病情药物(DMARDs)广泛用于AS的常规治疗[3～5]，部分患者可获得较好效果，但仍有部分患者疗效不佳或不能耐受药物的毒副作用[6]。锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐主要用于治疗各种关节炎疾病，因其独特的作用机制和较小的不良反应备受青睐[7～9]。锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐是治疗AS的有效药物，特别是对难治性AS也有一定的疗效[10]。2013年1月～2016年2月，我们采用锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液治疗AS患者48例，取得良好临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月～2016年2月苏州大学附属第一医院收治的AS患者48例，男34例，女14例；年龄24～71(37.2±6.6)岁；病程3～20 a。所有患者均符合1984年修订的纽约AS分类标准及2009年AS诊断标准，且不合并其他系统严重疾病和用药禁忌(如肾功不全等)。所有病例均处于AS活动期，即Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)评分≥4.0，红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)至少一项异常，锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐治疗前无虹膜炎等关节外表现(7例患者有过1次及以上虹膜炎史)，均常规应用过NSAIDs(至少用过两种)、慢作用抗风湿药1个月以上病情未缓解者。

1.2 锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐静滴方法 锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐由A剂和B剂组成，A剂为人工微量元素溶液，B剂为注射用氯化亚锡亚甲基二膦酸盐冻干粉，两剂混合后充分振摇，经螯合反应后作静脉注射。A剂和B剂各一瓶为一套。使用前，无菌操作条件下取A剂5 mL注入B剂干瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，静置5 min，每天以4套加入250 mL生理盐水中静滴，连续10～14天为1个疗程，每30天应用1个疗程，连用3个疗程。治疗中合并用药：NSAIDs继续治疗前用药，其中美洛昔康26例，洛索洛芬钠18例，塞来昔布4例；DMARDs继续治疗前用药，其中沙利度胺23例，柳氮磺胺吡啶28例。患者均未合用糖皮质激素、生物制剂治疗。

1.3 观察方法 强直性脊柱炎的BASDAI由最近1周的症状平均分组成：①疲乏；②脊柱痛；③外周关节痛；④肌腱端炎；⑤晨僵程度和时间；平均分>4.0为活动，≤4.0为缓解[11]。记录治疗前后BASDAI评分和BASDAI改善50%达标率(BASDAI 50)。采用魏氏法测定外周血ESR，正常参考值0～20 mm/h；免疫比浊法检测血清CRP，正常参考值0～8 mg/L。记录治疗期间发生的任何不良事件，判断与药物的因果关系。

2 结果

两疗程治疗前后BASDAI评分、外周血ESR、血清CRP水平比较见表1。48例患者完成第一疗程，治疗后症状缓解9例，其中BASDAI50达标3例、未达标6例；治疗前ESR异常38例，治疗后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治疗前CRP增高34例，治疗后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3个疗程，治疗后症状缓解16例，其中BASDAI50达标12例、未达标4例；治疗后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3个疗程的22例患者中，16例症状缓解、6例治疗效果不佳(治疗后BASDAI评分仍>4.0，需更换治疗方案，进一步使用生物制剂或激素等药物)。3个疗程中，4例出现一过性静脉炎，通过减慢滴数、更换注射部位及局部硫酸镁湿敷后均短期治愈；1例出现血压轻度增高(入院时临界性高血压)；1例出现轻微皮疹，对症治疗后缓解。所有病例监测治疗前后肾功能均未见异常。

表1 两疗程治疗前后BASDAI评分、外周血ESR、血清CRP水平比较

注：与同疗程治疗前比较，*P<0.05。

3 讨论

AS是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织、外周关节、肌腱、韧带附着点等的慢性进行性疾病。AS除引起关节炎症及附着点炎外，还导致骨赘形成伴随骨质疏松，骨质疏松或骨量减少在AS患者中普遍存在。甘晓维等[12]发现，早期AS男性患者即可出现BMD下降。研究[13,14]证实，AS的发病与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等促炎因子密切相关。临床常首选NSAIDs治疗AS，但也存在部分患者反应不佳或有消化性溃疡等禁忌，少数患者甚至尝试使用过五六种NSAIDs或超剂量服用；而DMARDs应用于AS与RA有所区别，甲氨蝶呤、来氟米特对AS疗效不确切，柳氮磺吡啶只建议用于AS的外周关节炎，沙利度胺国内使用较多但剂量普遍较低(中国人通常难以长期口服每日100 mg及以上剂量)限制了疗效。近年来生物制剂越来越多应用于AS治疗中，能有效的缓解患者的临床症状、减轻关节损害，显著改善患者的生活质量[15]；但由于价格较昂贵，以及感染性疾病的禁忌等原因限制了临床广泛使用。

锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐是我国首创用于关节炎及骨质疏松临床治疗的核素药物，是亚甲基二膦酸与金属离子锝(99Tc)的络合物，无放射性，99Tc可以通过低价锝得失电子清除人体内的自由基，具有保护超氧化物歧化酶的活力，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，抑制骨侵蚀[16～18]；能抑制前列腺素、组胺等炎性物质和IL-1的产生，起到抗炎、镇痛、调节免疫作用。亚甲基二膦酸是一种盐类化合物，具有螯合金属离子的能力从而抑制金属蛋白酶的活性作用，进而抑制骨及软骨的破坏。而99Tc与亚甲基二膦酸螯合后，在体内代谢时间长(一般为10 a)，从而可以起到长时间的免疫抑制作用[19]。AS患者常伴有全身性的骨质疏松，锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐是一种双磷酸盐制剂，双磷酸盐广泛用于骨质疏松的治疗，虽然双磷酸盐对于AS伴随的骨质疏松效果尚不肯定，但锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐本身的抗骨质疏松效应可能会对AS的治疗产生附加效果。国内已经将锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐用于治疗关节炎(RA、AS等)、骨质疏松、骨转移瘤、Graves眼病等多种疾病，十多年来积累了较多经验。

AS可以出现多种临床表现如晨僵、关节肿痛、附着点炎等，又可伴随炎症指标如ESR、CRP增高，部分患者还可有贫血和免疫球蛋白增高。因此AS的活动性和治疗反应通常需要从多角度加以评价。AS临床评价可应用AS的BASDAI、AS疾病活动评分、AS功能指数等[11]。各评价标准对疗效的评价均有一定的意义,各有侧重。BASDAI是最为经典常用的评价指标。AS相关的实验室检验包括血沉和CRP、血清IL6、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶3等，临床最为方便常用的为ESR和CRP。BASDAI评分采用目标模拟尺评定主观性较强，结合客观炎症指标血沉、CRP可更有效评价AS的活动性及疗效。

本研究显示，与治疗前比较，锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐治疗后ESR、CRP降低。48例患者完成第一疗程，治疗后症状缓解9例，其中BASDAI50达标3例、未达标6例；治疗前ESR异常38例，治疗后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治疗前CRP增高34例，治疗后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3个疗程，治疗后症状缓解16例，其中BASDAI50达标12例、未达标4例；治疗后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3个疗程的22例患者中，16例症状缓解、6例治疗效果不佳。3个疗程中，4例出现一过性静脉炎，通过减慢滴数、更换注射部位及局部硫酸镁湿敷后均短期治愈；1例出现血压轻度增高；1例出现轻微皮疹，对症治疗后缓解。所有病例监测治疗前后肾功能均未见异常。提示锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液治疗As疗效较好，不良反应轻微且少见。

[1] 葛均波,徐永健.内科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:822-824.

[2] Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis[J]. Lancet, 2007,369(9570):1379-1390.

[3] 中华医学会风湿病分会.强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(8):557-559.

[4] Benhamou M, Gossec L, Dougados M. Clinical relevance of C-reactive protein in ankylosing spondylitis and evaluation of the NSAIDs/coxibs′ treatment effect on C-reactive protein[J]. Rheumatology, 2010,49(3):536-541.

[5] 邓小虎,黄烽.强直性脊柱炎的目标治疗[J].中华医学杂志,2011,91(11):725-729.

[6] 刑帅,高延征,高坤,等.非甾体类抗炎药治疗强直性脊柱炎的研究现状与展望[J]．风湿病与关节炎,2015,(3):60-63.

[7] 穆荣,陈适,栗占国,等.99mTc-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎的疗效及其对炎性细胞因子的抑制作用[J].中华风湿病杂志,2004,8(1):39-41.

[8] 邹红梅,吉恒东,路峰,等.云克联合免疫抑制剂治疗强直性脊柱炎的疗效评价[J]．安徽医学,2014,35(10):1411-1412.

[9] 黄晓杰，黄建敏，解朋.云克临床应用新进展[J]．承德医学院学报，2015，32(4)：341-343.

[10] 裘影影,汤郁,芮金兵,等.锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐治疗难治性强直性脊柱炎临床疗效观察[J].重庆医学,2016,45(29):4059-4064.

[11] 赵越,张莉芸,茹晋丽.强直性脊柱炎疗效评估指标的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2010,12(4):135-138.

[12] 甘晓维,金明,朱笑夏,等.早期强直性脊柱炎骨密度分析[J].中国骨质疏松杂志,2016,22(8):962-965.

[13] Ma B, Yang B, Guo H, et al. The association btwteen tumornecrosis factor alpha promoter polymorphisms and ankylosing spondylitis: a meta-analysis[J]. Hum Immunol, 2013,74(10):1357-1362.

[14] Koumakis E, Feydy A, Kahan A, et al. Interleukin 6 blockade in spondyloarthritis[J]. J Rheumatol, 2012,39(5):1097-1098.

[15] Gyurcsik Z, Bodnár N, Szekanecz Z, et al. Treatment of ankylosing spondylitis with biologics and targeted physical therapy: positive effect on chest pain, diminished chest mobility, and respiratory function[J]. Z Rheumatol, 2013,72(10):997-1004.

[16] 冯佳,向阳.生物制剂治疗强直性脊柱炎的应用进展[J].临床内科杂志,2013,30(10):659-662.

[17] Wang L, Gu Q, Xu Y, et al. Effects of yunke(technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate; (99)Tc-MDP) and/ or colloidal chromic phosphate phosphonium-32, alone and in combination, in rats with adjuvant arthritis[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2008,35(1):23-28.

[18] 穆荣,陈适,栗占国,等.(99m)Tc-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎的疗效及其对炎性细胞因子的抑制作用[J].中华风湿病学杂志,2004,8(1):39-41.

[19] 罗卉,左晓霞,谢艳莉,等.云克对胶原诱导性关节炎大鼠的治疗作用及对血清IL-1β的影响[J].医学临床研究,2006,23(9):1417-1422.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.013

R593.23

B

1002-266X(2017)47-0044-03

张凤云(E-mail: angelyuanfang@sina.com)

2017-03-13)