阿斯美联合布地奈德治疗嗜酸粒细胞性支气管炎的疗效研究*

何 芳

四川大学华西医院 呼吸内科(成都 610041)

·论著·

阿斯美联合布地奈德治疗嗜酸粒细胞性支气管炎的疗效研究*

何 芳

四川大学华西医院 呼吸内科(成都 610041)

目的探讨阿斯美联合布地奈德治疗嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bmnchitis, EB)的疗效。方法选取四川大学华西医院呼吸内科门诊收治的136例EB患者为研究对象，按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组68例。对照组患者采用超声雾化吸入布地奈德混悬液，试验组患者给予超声雾化吸入布地奈德混悬液联合阿斯美治疗，两组疗程均为10 d。比较两组临床疗效及半年复发率、外周血嗜酸性粒细胞(Eos)计数、诱导痰嗜酸性粒细胞分类、呼吸一氧化氮值(FENO)、免疫球蛋白(IgE、IgA、IgG)水平、白介素5(IL-5)和白介素8(IL-8)水平。结果试验组治疗有效率(94.12%)、半年复发率(19.12%)均大于对照组治疗有效率(82.35%)、半年复发率(35.29%)，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组和对照组外周血Eos计数分别为(0.13±0.06)×109/L和(0.18±0.08)×109/L(P<0.05)；诱导痰嗜酸性粒细胞分类分别为(3.12±1.20)%和(5.49±1.57)%(P<0.05)；FENO分别为(21.36±6.52)ppb和(29.10±7.37)ppb(P<0.05)；IgE分别为(138.64±14.34)g/L和(167.28±16.39)g/L(P<0.05)；IgA分别为(2.74±0.58)g/L和(3.11±0.60)g/L(P<0.05)；IL-5分别为(22.10±7.69)ng/L和(35.08±9.61)ng/L(P<0.05)；IL-8分别为(20.09±11.20)ng/L和(29.15±13.22)ng/L(P<0.05)。结论阿斯美联合布地奈德治疗EB可提高机体免疫力，降低炎性水平，在临床治疗中有增效的作用。

嗜酸粒细胞性支气管炎；布地奈德；雾化吸入；阿斯美；疗效

嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bmnchitis ，EB)是一种以气道嗜酸性粒细胞(eosinophils,Eos)浸润为特征的非哮喘性支气管炎，占慢性咳嗽的10%～30%[1]。2006年美国《咳嗽的诊断与治疗指南》将EB作为一个独立疾病列入慢性咳嗽常见病因[2]。既往研究[3]表明，EB与哮喘的免疫病理学特征相似，涉及Eos、T淋巴细胞等多种炎症细胞。EB对激素反应良好，吸入激素治疗是2006年美国胸科医师协会推荐的一线药物疗法[4]，大多数患者预后良好，但部分患者停药后反复发作，直接影响患者生活质量。阿斯美为氨茶碱盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱和马来酸氯苯那敏制成的复合剂，止咳作用确切。目前，阿斯美用于治疗EB报道尚少。本研究旨在探讨阿斯美联合布地奈德雾化吸入治疗EB的效果及对免疫功能、复发率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年1月至2016年1月四川大学华西医院收治的EB患者136例为研究对象，纳入标准：患者均符合《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》[5]EB诊断标准。排除标准：入组前已使用其他镇咳药物、支气管扩张剂和糖皮质激素治疗；严重肝肾功能障碍；消化道疾病；过敏体质；妊娠期或哺乳期妇女。按照随机数字表法将136例患者分为对照组和试验组，每组68例。两组性别、年龄、病程等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经医院伦理委员会通过。两组患者治疗期间均无1例脱落。

表1 两组患者基本资料比较[n(%),n=68]

1.2 治疗方法

对照组给予超声雾化吸入布地奈德混悬液(瑞典AstraZeneca AB公司)400 μg/次，2 次/d。试验组在对照组基础上加用阿斯美(复方甲氧那明胶囊，第一三共制药(上海)有限公司)口服，2 粒/次，3 次/d。两组疗程均为10 d。

1.3 疗效评价标准

参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》，对咳嗽症状进行分析：0分为无咳嗽；1分为偶发咳嗽，2分为中度咳嗽；3分为重度咳嗽，昼夜频繁咳嗽，对正常工作和生活造成影响；痊愈：咳嗽症状评分为0分，Eos比例恢复正常；有效：咳嗽症状评分>1分，Eos比例趋于正常；无效：未达到上述指标。治疗有效率=(痊愈人数+有效人数)/总人数×100%。

1.4 观察指标

治疗前后进行高渗盐水雾化痰诱导，检测诱导痰嗜酸性粒细胞分类；采用BECKMAN COULTER GEN.S全自动血细胞分析仪(美国贝克曼库尔特)检测外周血Eos计数；采用Sunvon-D100纳库伦呼吸分析仪(无锡尚沃医疗电子股份有限公司)测定呼吸一氧化氮值(FENO)；透射免疫比浊法检测免疫球蛋白IgE、IgA、IgG水平，试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司生产；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-5、IL-8水平，试剂盒均由北京达科为生物技术公司提供。电话或门诊随访6个月，记录两组患者复发率。复发标准：停药后再次出现慢性咳嗽，符合EB诊断标准。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，定性资料采用例数(%)描述，组间比较采用2检验，定量资料采用均数±标准差描述，组间比较采用t检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组治疗有效率(94.12%)、半年复发率(19.12%)均大于对照组治疗有效率(82.35%)、半年复发率(35.29%)，差异均有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组临床疗效、半年复发率比较[n(%)，n=68]

2.2 两组治疗前后外周血Eos计数、诱导痰嗜酸性粒细胞分类和FENO比较

治疗后，血Eos计数、诱导痰嗜酸粒细胞分类和FENO水平均有所下降，且3种指标经两组间治疗后比较，差异均有统计学意义(P<0.05(表3)。

表3 两组治疗前后外周血Eos、诱导痰嗜酸性粒细胞分类和FENO比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较

治疗后，IgA、IgE、IgG 3种免疫球蛋白水平均下降，除IgG经两两组间治疗后比较，差异无统计学意义(P>0.05)外，IgE、IgA经两两组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组治疗前后IL-5、IL-8水平比较

治疗后，IL-5、IL-8水平均下降，且两组间治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表5 两组治疗前后IL-5、IL-8水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

EB病因与哮喘相似，可能与吸入变应原、接触职业性过敏原等有关，二者均为嗜酸性的气道炎症。IgE是人体免疫球蛋白中最低浓度的蛋白，半衰周期短，IL-4或IL-13细胞因子通过信号转导子和转录激活因子6结合到IL-4或IL-13细胞因子受体上产生效应，是促使IgE生成的重要途径之一。研究[6]指出，IgE与IL-4水平呈正相关，随着IL-4水平的升高，IgE也随之升高。临床研究发现，IgE在哮喘、支气管炎发病中起重要参与作用，与气道高反应性增高密切相关。阎昱升等[7]指出，哮喘急性发作期IgE水平显著高于缓解期和正常对照组，且与炎症活动情况呈正相关。薛国昌等[8]指出，毛细支气管炎患者IgE与疾病严重程度有关。

EB患者常伴随外周血Eos计数、诱导痰嗜酸性粒细胞分类升高，而嗜酸性粒细胞被激活后可通过释放炎性介质损伤气道上皮。参与EB气道炎症的细胞及其释放的细胞因子较多，其中Th2细胞因子IL-5直接参与EB发生过程中[9]。IL-5是导致机体Eos增加的主要原因之一，可延长其存活时间；激活花生四烯酸的代谢途径，导致机体产生大量的支气管痉挛物质。李琳等[10]研究指出，肥大细胞可促进分泌IL-4，促使IgE合成，加强Eos炎性浸润；肥大细胞及活化的Eos分泌的IL-5可加重局部炎症。

布地奈德混悬液是临床治疗EB的常用激素，抗炎作用强，可减少炎性介质及炎性因子释放，减轻平滑肌收缩反应[11]。布地奈德混悬液经雾化吸入治疗，可促使药物直接作用于病灶，作用强，用量少，且不经肝脏代谢，有利于减少不良用药反应。国内研究[12]指出，布地奈德雾化吸入治疗EB效果确切。阿斯美中含有盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱和马来酸氯苯那敏，前3种药物均可改善支气管平滑肌痉挛，达到镇咳的作用，其中以那可丁镇咳效果尤为明显；盐酸甲氧那明可促使痰液排出，其和氨茶碱均具有抗炎作用，不仅可直接抑制炎性细胞因子IL-4、IL-6、IL-8表达，还可通过抑制组蛋白的去乙酰基化活性发挥抑制炎性基因表达的作用，且小剂量用药无明显不良反应，安全性高。马来酸氯苯那敏为第一代H1受体拮抗剂，可降低气道高原反应[13]。宋晓丹等[14]指出，H1受体拮抗剂可促使Eos凋亡；沈蔚等[15]指出复方甲氧那明联合孟鲁司特钠治疗感染后咳嗽的有效率为82%，高于单独孟鲁司特钠治疗的66%。

本研究中，试验组治疗有效率高于对照组，半年复发率低于对照组，在外周血Eos、诱导痰嗜酸性粒细胞分类方面，试验组改善更加明显(P<0.05)，说明阿斯美联合布地奈德治疗EB效果确切，可降低EB复发率。FENO浓度是反映支气管炎气道炎性的重要指标，与气道炎症程度密切相关。本研究中，试验组治疗后FENO明显下降，说明阿斯美联合布地奈德治疗EB降炎效果更明显，可能与两种药物有协同抗炎的作用有关。本研究中，在IgE、IgA、IL-5、IL-8方面，试验组改善情况优于对照组(P<0.05)，表明阿斯美联合布地奈德治疗EB可降低炎性因子水平，提高免疫球蛋白水平。

综上所述，阿斯美联合超声雾化吸入布地奈德混悬液治疗EB可发挥协同抗炎作用，有效降低IL-5、IL-8水平，改善免疫球蛋白水平，减少外周血Eos、诱导痰嗜酸性粒细胞分类，有利于提高临床疗效，降低近期复发率。

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AStudyontheCurativeEffectofAsmetonCombinedwithBudesonideintheTreatmentofEosinophilicBronchitis

HeFang.

DepartmentofRespiratoryMedicine,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

ObjectiveTo investigate the curative effect of Asmeton combined with budesonide in the treatment of eosinophilic bronchitis (EB) and its effect on the immune function and short-term recurrence rate.Methods136 EB cases treated in West China Hospital of Sichuan University were selected as the research objects and divided randomly into the experiment group and control group, and each group consisted of 68 cases. The control group was treated with ultrasonic aerosol inhalation of budesonide suspension, while the experiment group was treated with budesonide suspension combined with Asmeton. The treatment lasted for 10 days. The two groups were compared in terms of the clinical efficacy, half-year recurrence rate, eosinophil count in peripheral blood, classification of eosinophils in induced sputum, fractional exhaled nitric oxide (FENO), levels of immunoglobulins (IgE, IgA and IgG), interleukin 5 (IL-5) and interleukin 8 (IL-8).ResultsThe effective rate of the experiment group (94.12%) was greater than that of the control group (82.35%) and the half-year recurrence rate of the experiment group (19.12%) was less than that of the control group (35.29%), and the differences were statistically significant (P<0.05). After treatment, the eosinophil counts in peripheral blood of the experiment and control groups were (0.13±0.06)×109/L and (0.18±0.08)×109/L; their classification levels of eosinophils in induced sputum were (3.12±1.20)% and (5.49±1.57)%; their FENO levels were (21.36±6.52)ppb and (29.10±7.37)ppb; their IgM levels were (138.64±14.34)g/L and (167.28±16.39)g/L; their levels of IgA were (2.74±0.58)g/L and (3.11±0.60)g/L; their IL-5 levels were (22.10±7.69)ng/L and (35.08±9.61)ng/L; their IL-8 levels were (20.09±11.20) and (29.15±13.22). The differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionAsmeton combined with budesonide can improve the immune function and reduce the inflammatory level with clinical synergy in the treatment of patients with EB .

Eosinophilic bronchitis; Budesonide; Aerosol inhalation; Asmeton; Curative effect

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171113.1514.014.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.06.006

R562.21

A

四川省科技厅科研课题(No：2013JY0594)