外周血嗜酸细胞增多与慢阻肺住院患者临床特征及住院转归的相关性

张颖 王晓晟 买智涛 姜明明 万善志

慢阻肺具有异质性，有人提出利用有效的生物标志物来识别特定的临床表型，可能可以促进针对特定生物途径的靶向治疗策略[1]。已有研究报道在排除合并哮喘的慢阻肺稳定期和急性加重期患者的痰液和外周血中，均存在嗜酸性粒细胞增加[2-3]，而且认为痰嗜酸粒细胞和血嗜酸粒细胞具有很好的一致性，外周血嗜酸细胞比例≥2%是可以用于较好预测慢阻肺急性加重嗜酸气道炎症指标[3]。基于几项临床研究显示伴有高嗜酸炎症的慢阻肺患者具有较好的激素敏感性和更为频繁的急性加重频率[4-7]。因此高嗜酸粒细胞慢阻肺患者的识别，对于指导临床治疗决策及其预后评估具有重要意义。本研究回顾性分析慢阻肺急性加重住院患者高血嗜酸粒细胞比例与其临床特征、预后转归的相关性。

资料与方法

一、临床资料

选取于2015年1月至2016年12月于沧州市中心医院因慢阻肺急性加重住院患者进行研究。慢阻肺诊断标准符合2013年中华医学会呼吸病学分会制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南[8]。慢阻肺急性加重诊断标准符合2017年慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识指南制定的诊断标准[9]。排除标准：① 非慢阻肺急性加重为主要原因就诊入院。② 住院24小时内未抽取血常规化验患者。③ 出院诊断合并支气管哮喘患者。2年内多次住院患者仅以此期间第一次住院记录为准。

二、研究方法

资料采集：均来自住院电子病历记录。主要记录内容包括：患者基本情况，吸烟史，合并症包括高血压病、冠心病、心力衰竭、心房颤动、脑血管相关疾病、2型糖尿病，慢性肺源性心脏病；相关血化验记录包括血常规、生化检查、凝血常规、血气分析记录；住院期间抗生素以及静脉激素应用情况，有无机械通气，入住呼吸重症监护室(RICU)，住院天数，住院期间死亡记录。

三、分组方法

参考文献[10-11]标准，根据外周血嗜酸细胞计数比例(Eos%)(≥2%和<2%)分为高嗜酸组和低嗜酸组；参考文献[12]标准，根据外周血Eos%(≥3%和<3%)分为高嗜酸组和低嗜酸组。

四、统计学方法

结 果

一、基本临床资料

共纳入慢阻肺患者566名，平均年龄(71.58±9.89)岁。按照2%分组标准，低嗜酸组370(65.4%)名，高嗜酸组196(34.6%)名。按照3%分组标准，低嗜酸组438(77.4%)名，高嗜酸组128(22.6%)名。无论按照2%还是3%分组标准，患者年龄、性别、吸烟情况、体重指数、过敏史、过去1年急性加重住院比例，喘息病史均无统计学差异(P>0.05)。按照2%分组标准，高嗜酸组症状开始出现时间短于低嗜酸组(P=0.016),按照3%分组标准，尽管高嗜酸组有更短的症状开始出现时间趋势，但无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

二、血液学化验指标比较：无论按照2%还是3%分组标准，高嗜酸组白细胞计数、中性粒细胞计数均低于低嗜酸组(P<0.05),淋巴细胞计数均高于低嗜酸组(P<0.05)。按照2%标准，高嗜酸组白蛋白浓度高于低嗜酸组(P=0.011)，而按照3%标准，两组比较无差异(P>0.05)(见表2)。

三、合并症、并发症比较

无论按照2%还是3%分组标准，高嗜酸组心力衰竭比例均低于低嗜酸组(P<0.05)。以2%作为界值，高嗜酸组高血压病比例低于低嗜酸组(P=0.04), 3%作为界值，尽管高嗜酸组有高血压病比例低于低嗜酸组趋势，但尚未达到统计学差异(P=0.263)。其余合并症和并发症分布在两组间无显著差异(见表3)。

四、治疗情况比较

无论按照2%还是3%分组标准，高嗜酸组联合应用2种抗生素比例、静脉激素使用比例以及静脉激素使用总量、无创机械通气治疗比例，均低于低嗜酸组(P<0.05)。以2%作为分组标准，高嗜酸组静脉激素使用天数、入住呼吸重症监护室比例、住院天数、住院期间死亡率，均低于低嗜酸组(P<0.05)，以3%作为分组标准，上述指标在两组间无统计学差异(见表4)。

讨 论

研究表明，慢阻肺急性加重炎症类型，主要为中性粒细胞炎症，但也有研究表明在9.6%～49%慢阻肺急性加重患者中，存在痰液和外周血嗜酸性炎症的增多[3,10-11]。在Bafadhel等研究中以外周血嗜酸细胞计数2%作为界值，显示高嗜酸组表现为对口服激素较好的治疗反应，以及有较短的住院时间[5]，表明2%作为界值可能是判断慢阻肺急性加重激素治疗敏感性的良好生物标志物。在本研究中，采用2%作为界值，我们也发现有34.6%的慢阻肺住院患者存在嗜酸细胞计数增多。而且，我们采用3% 作为界值，同时发现22.6%的住院患者存在外周血嗜酸细胞计数的增多。

表1 以Eos 2%和3%为界值，低嗜酸组和高嗜酸组临床资料比较

表2 以Eos 2%和3%为界值，低嗜酸与高嗜酸组血化验检查比较

表3 以Eos 2%和3%为界值，合并症及并发症比较

注：数据以“例(%)”表示，统计量为χ2值。

表4 以Eos 2%和3%为界值低嗜酸组和高嗜酸组住院治疗情况比较

慢阻肺急性加重最常见的诱因是呼吸道感染，而仅有40%～60%的慢阻肺急性加重患者可从痰液中分离出细菌[9]。先前研究认为，嗜酸性炎症的侵入，多是与病毒感染急性加重相关的，而在细菌感染阶段，则痰液和血液嗜酸性炎症反而降低[13]。在本研究，我们发现高嗜酸组与低嗜酸组相比，具有较低的白细胞、中性粒细胞等炎症指标，而且，抗生素药物联合应用比例显著低于低嗜酸组，猜测高嗜酸组可能细菌感染为非主要急性加重原因，这与上述研究是相一致的，但是是否病毒感染为主要急性加重原因，由于本研究未纳入病毒相关化验，这点尚不明确，尚需进一步研究证实。

血清白蛋白水平往往用于反映患者的营养状况，同时也是影响预后的重要指标。低蛋白血症的发生可以严重损害器官结构与功能，尤其在一些重症患者中，白蛋白下降程度与病情预后相关。本研究中，发现低嗜酸组具有相对较低的白蛋白水平，猜测与低嗜酸组患者相对严重的细菌感染可能有关。

心血管疾病是慢阻肺最常见和最重要的合并症，也是慢阻肺常见的死亡原因。在本研究中，发现高嗜酸组较低嗜酸组具有较低的心力衰竭与高血压病比例，这与DiSantostefano[14]等在排除合并哮喘患者后的研究是相一致的。而与Zysman[10]和Singh[15]等研究不相一致，尚未发现两组间心血管疾病比例的差异。分析可能原因如下：① 纳入患者的年龄不同：高龄患者可能更易合并较多的心血管相关合并症，本研究纳入研究对象平均年龄较Zysman[10]和Singh[15]等研究偏大可能有关；② 是否纳入合并哮喘患者：如DiSantostefano[14]等研究在排除合并哮喘的患者后，低嗜酸组更趋向合并心衰；而Zysman[10]等研究对象包括既往有哮喘病史的患者，尚未发现心衰在两组间的差异。③ 纳入研究对象是否为急性加重期患者：本研究对象主要为慢阻肺急性加重期患者，而Zysman[10]和Singh[15]等研究对象则为慢阻肺稳定期患者。老年患者心衰与多种因素相关，而肺部感染是诱发老年患者心衰的主要原因之一，本研究显示低嗜酸组慢阻肺加重期患者更易合并严重细菌感染，故低嗜酸组患者心衰发生比例可能更高。④ 研究方法的区别：本研究、DiSantostefano[14]、Zysman[10]等将研究对象分为高嗜酸与低嗜酸组进行比较组间差异，而Singh[15]等主要研究血嗜酸计数的稳定性，将研究对象分为持续高嗜酸组、持续低嗜酸组以及间歇高嗜酸组进行比较组间差异可能有关。

先前研究报道高嗜酸慢阻肺患者对激素治疗有较好的敏感性[5,16]。在本研究中，发现高嗜酸组患者静脉激素使用比例，应用静脉激素治疗的患者激素使用总量以及激素使用天数明显低于低嗜酸组，进一步说明高嗜酸组患者对激素有良好的敏感性，应用少量的激素，以及使用较短的天数即获得较好的治疗效果。而且，高嗜酸组日平均激素使用量较低嗜酸组也有降低的趋势，尽管未达到统计学差异，但也映证上述分析。此外，本研究显示高嗜酸组无创机械通气，入住呼吸监护室比例，住院天数，发病时间低于低嗜酸组，这意味着高嗜酸组患者可能有较好的临床转归。

在先前研究中也发现高嗜酸组患者具有较短住院天数[5,16-18]，而且具有较低的住院死亡率[11]，与前者报道相一致，本研究也发现高嗜酸组患者住院病死率明显低于低嗜酸组，进一步说明嗜酸细胞计数可能用于判断疾病转归的生物标志物，但是本研究为单中心研究，且仅是对住院期间病死率进行分析，并不能反映嗜酸细胞计数对慢阻肺患者长期预后的影响，尚需将来开展进一步关于嗜酸细胞计数与慢阻肺长期预后方面的相关研究。