参附注射液联合瑞替普酶治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效观察

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参附注射液联合瑞替普酶治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效观察

李大坤，朱军，胡献礼，高忠，邢刚，于流丰

目的探讨急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)应用参附注射液联合瑞替普酶(r-PA)治疗的临床疗效及对病人血清基质金属蛋白-9(MMP-9)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平的影响。方法选择我院2015年1月—2017年4月收治的134例急性STEMI病人，采取随机数字表法分为对照组和观察组。对照组采取r-PA治疗，观察组在此基础上加用参附注射液治疗。记录并比较两组临床疗效，观察两组治疗前后心功能、血清指标水平变化及不良反应情况。结果治疗14d后，观察组总有效率较对照组显著升高(P<0.01)。与治疗前比较，两组治疗14d后心功能指标左室射血分数(LVEF)、心输出量(CO)、心脏指数(CI)值均显著升高(P<0.01)；且观察组上述指标的升高程度较对照组更显著(P<0.01)。与治疗前比较，两组治疗14d后血清MMP-9、hs-CRP、ET水平均显著降低(P<0.01)，NO水平显著升高(P<0.01)；且观察组上述指标的改善程度较对照组更显著(P<0.01)。结论参附注射液联合r-PA治疗急性STEMI可改善病人临床症状体征和心功能，疗效更优，可能与其改善血清中MMP-9、hs-CRP、ET、NO水平有关。

急性ST段抬高型心肌梗死；参附注射液；瑞替普酶；血管内皮；炎性因子

dialinfarction，MI)，该病起病急、进展快且具有较高死亡率[1]。静脉溶栓治疗可有效改善急性STEMI病人心肌供血，保护和维持心脏功能，但缺血心肌重新恢复血供后易出现缺血再灌注损伤[2]。瑞替普酶(reteplase，r-PA)属抗凝血因子，是临床常用的急性STEMI溶栓治疗药物，可有效激活纤维蛋白酶原溶解血纤维蛋白，预防血栓形成[3]。有文献报道，参附注射液能显著减少急性STEMI病人的再灌注损伤和缺血[4]。

近年来研究发现，急性STEMI的发生发展与基质金属蛋白-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)密切相关[5]。超敏C反应蛋白(hypersensitivityCreactiveprotein，hs-CRP)作为炎症敏感标志物，具有较强的预示冠状动脉病变。一氧化氮(nitricoxide，NO)是内源性血管舒张剂，可预防血管痉挛和血栓形成。血管内皮素(endothelin，ET)作为一种血管收缩因子，可促进细胞增殖、收缩血管平滑肌，参与动脉粥样斑块形成，在急性STEMI的病理生理过程起重要作用[6]。故本研究以我院2015年1月—2017年4月收治的急性STEMI病人为研究对象，探讨急性STEMI应用参附注射液联合r-PA治疗的临床疗效及对病人血清MMP-9、hs-CRP、NO、ET水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月—2017年7月收治的134例急性STEMI病人，入选标准：①符合《急性ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年版)中制定的急性STEMI诊断标准[7]，并经临床表现、心电图检查等综合判断确诊；②年龄18岁～75岁；③发病时间≤12h；④心功能分级Ⅰ级～Ⅱ级[7]；⑤自愿受试，签署知情同意书；⑥能遵医嘱服药、接受定期随访，依从性高。排除标准：①入院时舒张压≥110mmHg或收缩压≥180mmHg；②过敏体质或对本研究使用药物过敏者；③合并精神疾患及严重造血、肝肾、心脑血管系统等原发性疾病者；④有药物或酒精滥用史者；⑤有脑血管畸形或脑出血病史者；⑥6个月内有活动性出血或脑卒中病史者；⑦入组前接受溶栓治疗者；⑧依从性差，无法配合治疗方案者；⑨失访、未按规定用药等临床资料不全者；⑩哺乳或妊娠期妇女。

分为对照组和观察组各67例。观察组，男37例，女30例；年龄51.2岁±8.2岁；病程2.8h±1.3h；心功能分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级45例；伴有冠心病病史22例，糖尿病病史15例，高血压病史25例，无病史者5例。对照组男38例，女29例；年龄51.4岁±8.3岁；病程2.9h±1.2h；心功能分级：Ⅰ级23例，Ⅱ级44例；伴有冠心病病史20例，糖尿病病史17例，高血压病史24例，无病史者6例。两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 两组病人均给予基础治疗措施，具体参照《指南》[7]，主要包括：①指导病人卧床休息，避免情绪刺激，吸氧，低盐低脂饮食；②给予病人阿司匹林、硝酸酯类、低分子肝素、氯吡格雷、他汀类、β-受体阻滞剂、降脂等药物治疗。对照组：采取r-PA(北京爱德药业，国药准字S20030095，规格：每支5mU)治疗；用法为r-PA10mU+0.9%氯化钠注射液10mL，缓慢静脉推注2min，每日2次，2次间隔30min。观察组在对照组基础上加用参附注射液(雅安三九药业，国药准字Z20043117，每支10mL，主要成分红参、附片)治疗；用法为60mL参附注射液+250mL5%葡萄糖注射液静脉输注，每日1次。两组均连续治疗14d。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定标准[8]显效：临床症状经治疗后消失，心电图稳定，血清酶恢复至正常，生活能自理，仅存异常Q波；有效：临床症状经治疗后得到控制，心电图基本稳定，血清酶恢复至正常，仅存异常Q波和T波改变；无效：临床症状、心电图等未改善甚至加重。

1.3.2 心功能检查 所有病人均于治疗前和治疗14d后进行心功能检查；仪器采用多普勒超声诊断仪(美国MULTIGON，型号500P)，探头频率2.0MHz；测定左室射血分数(LVEF)、心输出量(CO)、心脏指数(CI)。

1.3.3 血清指标检测 于治疗前和治疗14d后清晨抽取病人5mL空腹肘静脉血，离心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待检；仪器为全自动酶标仪(德国拜发，型号RT2100C)，采用酶联免疫法测定MMP-9、hs-CRP、ET水平，采用硝酸还原法测定NO水平，试剂盒均购自上海亚波生物科技；各指标操作步骤均按照试剂盒配套说明书严格执行。

1.3.4 不良反应 详细记录两组治疗期间出现的皮下瘀斑、疲乏无力等不良事件。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗14d后，观察组总有效率较对照组显著升高(P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组病人心功能指标比较 与治疗前比较，两组治疗14d后心功能指标LVEF、CI、CO值均显著升高(P<0.01)；且观察组上述指标上升程度较对照组更显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组病人心功能指标比较(±s)

2.3 两组病人血清指标比较 与治疗前比较，两组治疗14d后血清MMP-9、hs-CRP、ET水平均显著降低(P<0.01)，NO水平显著升高(P<0.01)；且观察组上述指标改善程度较对照组显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组病人血清指标比较(±s)

2.4 不良反应 治疗期间观察组7例皮下瘀斑，2例疲乏无力；对照组9例皮下瘀斑，2例疲乏无力。两组治疗后症状均自行缓解，均未见严重出血。观察组不良反应率为13.4%(9/67)，与对照组[16.4%(11/67)]比较，差异无统计学意义(P=0.628)。

3 讨 论

目前MI病理性机制尚未完全阐明，现代医学认为其发生的病理基础是在冠状动脉粥样硬化斑块病变后发生破裂，引起血栓，导致冠状动脉阻塞，心肌细胞发生缺氧缺血，长期心肌缺血导致心脏功能急剧下降，甚至缺血心肌发生坏死[9]。溶栓治疗因其简便、易操作、经济、快速等优点已成为急性STEMI再灌注治疗的重要方法。通过溶栓治疗可在短时间内恢复冠脉前向血流，可使血管再通率高达70%以上，有效降低致残率和致死率[10]。r-PA是一种纤溶酶原激活剂的变异体，其应用于急性STEMI治疗的优势在于[11]：①通过与栓塞部位血栓的纤溶酶原、纤维蛋白结合形成复合体，促进纤维酶原转化为纤溶酶溶解纤维蛋白，实现阻塞血管再通；②具有溶栓活性好、体内半衰期长、不良反应少等优点。孙海霞等[12]研究发现r-PA用于治疗急性STEMI其血管再通率达80%以上。

MI属中医“真心痛”“胸痹心痛”范畴。中医学认为机体因年老阳气不足、正气亏虚，在寒邪、饮食、情志等诱因下，所致痰浊、气滞、血瘀、寒凝痹阻心脉。该病病机为本虚标实之证，虚实夹杂，其病机关键为心脉痹阻不畅，不通则痛。故其治则应以活血通络、缓急止痛为主[13]。参附注射液的主要成分是红参、附子提取物，其中红参甘温，有大补元气、活血通络之效；附子大辛大热，有温壮元阳、温经止痛之功。此二药相配，具有温补阳气、大补元气、化瘀止痛之功效，符合MI的中医病机要点[14]。毒理学试验表明，参附注射液毒性较低、口服安全，可应用于临床[15]。近年相关研究显示，急性STEMI采用参附注射液治疗是安全、有效的[16]。

本研究采取参附注射液+r-PA联合治疗STEMI组，经14d治疗后总有效率达95.5%，较仅予以r-PA治疗的对照组(77.6%)明显上升，这与刘庆东等[17]报道相似。说明急性STEMI采用本研究联合用药方案治疗有利于减轻病人临床症状/体征，提高整体治疗效果。究其原因可能与参附注射液中红参、附子等成分均可增加心肌供血、加速心肌修复等药理作用密切相关[18]。本研究显示，观察组治疗14d后心功能指标LVEF、CI、CO值均明显高于对照组；提示参附注射液+r-PA联合方案有助于改善急性STEMI病人心功能。分析原因可能与参附注射液成分有关[19]：①乌头生物碱能通过刺激β1受体提高心肌收缩能力，增加脑血流量及冠脉血流量，改善血流动力学；②人参皂苷通过降低心肌耗氧量，改善心肌供血状态，加速心肌修复，缓解心肌坏死，改善心脏整体功能，人参皂苷可扩张主动脉，提高心肌收缩能力，提高心脏排血量；③附子提取物具有类似糖皮质激素样作用，可抑制血小板活化和聚集，改善机体内心肌组织微循环。本研究结果显示，对照组不良反应率(16.4%)与观察组(13.4%)比较，差异无统计学意义(P=0.628)，且两组不良症状均较轻微，未见严重不良反应/事件；可见急性STEMI病人对本研究联合用药方案的耐受性较高。

MMP-9属基质金属蛋白酶，是一种对具有降解细胞外基质作用的蛋白酶，其主要功能是维持心肌细胞外基质分解和重构的平衡。近年来研究显示，MMP-9水平升高与纤维帽变薄和MI发生关系密切，且其水平与心功能状态呈显著正相关，MMP-9水平越高代表病人心功能和预后越差[20]。有文献报道，炎性因子水平升高是急性STEMI病人的重要危险因素，hs-CRP作为炎症反应敏感标志物，在心肌缺血等损伤中具有广泛作用，其直接或间接参与炎性细胞浸润或活化[21]。NO是内源性血管舒张剂，其可抑制血管平滑肌细胞增殖，调节局部血流量和血管紧张度，抑制血小板黏附和聚集，在预防血管痉挛和血栓形成中起重要作用。ET作为血管内皮损伤因子，促进血管平滑肌收缩，加速细胞增殖，参与动脉粥样硬化的病理过程[22]。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗14d后血清MMP-9、hs-CRP、ET水平均显著降低，NO水平显著增高，提示参附注射液+r-PA的联合方案有助于改善急性STEMI病人心功能和血管内皮功能，减轻炎性反应。动物实验显示，参附注射液可降低大鼠炎症反应，减轻心肌缺血再灌注损伤[23]。有研究发现，参附注射液通过发挥抗氧化作用改善心衰大鼠心功能[24]。由此可见本研究加用参附注射液治疗急性STEMI增效的机制可能是参附注射液通过降低病人机体炎症反应、调节氧化应激状态等途径实现的。

综上所述，参附注射液联合r-PA治疗急性STEMI能有效减轻病人临床症状体征，改善心功能，疗效更优，可能与其显著改善血清MMP-9、hs-CRP、ET、NO水平有关，且安全可靠，是临床较理想的用药方案。但本研究联合用药方案的具体作用机制及有效性、安全性，仍需临床更多前瞻性、大样本、多中心的长期研究进一步论证。

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ClinicalEfficacyofShenfuInjectionandReteplaseintheTreatmentofAcuteST-elevationMyocardialInfarction

LiDakun，ZhuJun，HuXianli，GaoZhong，XingGang，YuLiufeng

XuzhouCentralHospital，Xuzhou221000，Jiangsu，China

ZhuJun

ObjectiveToinvestigatetheclinicalefficacyofShenfuinjectioncombinedwithreteplase(r-PA)onacuteST-elevationmyocardialinfarction(STEMI)anditsinfluenceonthelevelsofserummatrixmetalloproteinase(MMP)-9，hypersensitivityCreactiveprotein(hs-CRP)，nitricoxide(NO)，andendothelin(ET)inpatients.MethodsThesubjectsofthisstudywereselectedfrom134casesofpatientswithacuteSTEMIadmittedinourhospitalfromJanuary2015toJuly2017，whowereevenlydividedintotwogroupsonthebasisofrandomnumbertable.Thecontrolgroupwastreatedwithr-PA，whiletheobservationgroupshenfuinjectioninadditiontowhichwasappliedtothecontrolgroup.Theclinicalefficacy，changesofheartfunction，andserumindicatorsbeforeandaftertreatment，aswellasadversereactionswererecordedandcomparedbetweenthetwogroups.ResultsAfter14daysoftreatment，thetotaleffectiverateinobservationgroupwashigherthanthatincontrolgroup(P<0.01).Comparedwiththosebeforetreatment，theheartfunctionindexesindexesincludingleftventricularejectionfraction(LVEF)，cardiacoutput(CO)，andcardiacindex(CI)ofbothgroupsafter14daysoftreatmentincreasedsignificantly(P<0.01)，andtheincreaseintheaboveindicatorsintheobservationgroupwasremarkablyhigherthanthatinthecontrolgroup(P<0.01).After14daysoftreatment，bothgroups，serumMMP-9，hs-CRP，ETlevelsweredecreasedsignificantlyandNOlevelwasincreasedascomparedwiththosebeforetreatment(P<0.01)，Theincidenceofadversereactionsoftheobservationgroupwas13.4%，therewasnodifferencefrom16.4%ofthecontrolgroup(P>0.05).ConclusionThecombinationofshenfuinjectionande-PAintreatingacuteSTEMIhasabettereffectineliminatingclinicalsymptomsinpatientsandimprovingtheirheartfunction，whichmayberelatedtoitseffectinimprovingthelevelsofserumMMP-9，hs-CRP，ET，andNO.

acuteST-elevationmyocardialinfarction；Shenfuinjection；reteplase；endothelium；inflammatoryfactor

急性ST段抬高型心肌梗死(st-elevationmyocardialinfarction，STEMI)属临床常见心内科疾病，是指心电图表现为典型ST段抬高的心肌梗死(myocar

江苏省徐州市中心医院(江苏徐州 221000)

朱军，E-mailhainanyhua@163.com

信息：李大坤，朱军，胡献礼，等.参附注射液联合瑞替普酶治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效观察J.中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(23)：3007-3010.

R542.2 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.23.019

1672-1349(2017)23-3007-04

2017-09-18)

(本文编辑 薛妮)