儿童药物超敏反应综合征一例

罗鸯鸯 唐金玲 孙磊 韦祝 曾迎红 汤建萍

410007长沙，湖南省儿童医院皮肤科

儿童药物超敏反应综合征一例

罗鸯鸯 唐金玲 孙磊 韦祝 曾迎红 汤建萍

410007长沙，湖南省儿童医院皮肤科

患儿女，10岁9个月，静脉滴注磷霉素后出现全身皮疹，伴发热、浅表淋巴结肿大18 d。皮肤科检查：全身皮肤弥漫肿胀性潮红斑，表面覆盖较多灰白色糠皮状黏着性鳞屑。实验室检查：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及嗜酸性粒细胞显著升高。皮损组织病理：真皮浅层及皮肤附属器周围散在淋巴细胞浸润。免疫组化：浸润的淋巴细胞以T淋巴细胞为主，未见异形细胞。诊断：药物超敏反应综合征。治疗：予糖皮质激素联合人免疫球蛋白静脉注射及口服环孢素后获得良好疗效。

药物过敏；药疹；磷霉素；皮肤表现；治疗结果

药物超敏反应综合征（drug⁃induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一种以广泛皮疹伴发热、淋巴结肿大、血液异常（嗜酸性或非典型淋巴细胞升高）以及内脏损害为特征的严重药物不良反应，亦被称为伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）。一般用药后2～6周内发病，延迟性发疹和临床症状双峰现象是本病两大临床特征。文献报道其发生率约为药物使用者的1/10 000～1/1 000，成人比儿童更常见，如出现脏器损害，死亡率高达10%［1⁃2］。磷霉素为独立类别的广谱抗生素，因无需皮试，目前在诊所及乡镇医院仍有广泛应用，本文报告1例疑似磷霉素致儿童DIHS。

一、病历资料

患儿女，10岁9个月，因全身红斑、脱屑伴反复发热18 d于2014年8月14日至我科就诊。患儿于2014年7月27日因上呼吸道感染在当地医院给予静脉滴注磷霉素、维生素C治疗，输液第2天出现全身密集针尖至米粒大小红色斑疹、斑丘疹，后迅速聚集成片，出现脱屑，伴发热，最高体温39℃，无畏寒、寒战、咳嗽、关节痛不适。当地医院查血常规示白细胞21.17×109/L，丙氨酸转氨酶（ALT）1 136 IU/L，天冬氨酸转氨酶（AST）303 IU/L。给予糖皮质激素、护肝治疗后皮疹颜色稍有变暗，但仍间断发热。患儿2个月前同样因上呼吸道感染有输液史，但具体药物不详。否认药物、食物过敏史，既往无银屑病等其他慢性皮肤病病史。

体检：急性病容，双侧颈部及腹股沟可触及黄豆至花生大小浅表淋巴结，可移动。咽部黏膜充血，扁桃体Ⅰ度肿大，未见杨梅舌。心肺腹无异常。颜面部肿胀，口唇皲裂，全身皮肤弥漫性潮红斑，其上散在分布红色斑丘疹，表面覆盖较多灰白色片状、糠皮状黏着性鳞屑（图1A）。实验室检查：血白细胞19.28×109/L，嗜酸性粒细胞计数7.36×109/L，嗜酸性粒细胞比例 0.382（0.005 ～ 0.050）。ALT 99.00 IU/L，AST 173.00 U/L，白蛋白34.20 g/L（参考值35～ 55 g/L），血清钙1.87 mmol/L（2.10～ 2.70 mmol/L），肌酸激酶同工酶35.00 IU/L（0～24 IU/L），乳酸脱氢酶787.00 IU/L（0～450 IU/L）。血IgA、IgG、IgM、IgE无异常；补体C3 619 mg/L（790～ 1 520 mg/L），补体C470mg/L（160～380mg/L）。荧光定量检测示血EBV⁃DNA 4.38×103拷贝/ml。尿粪常规、咽拭子培养、血培养、腹部彩超未见异常。

诊断：DIHS，EB病毒感染。

治疗：静脉滴注夫西地酸（20 mg·kg⁃1·d⁃1，分3次）、甲泼尼龙（40 mg/12 h）、复方甘草酸苷（40 mg/d）、10%葡萄糖酸钙（1 g/d）、西咪替丁（200 mg/d），并口服氯雷他定、苯海拉明，肌内注射干扰素及外用药物等，治疗后患儿体温恢复正常。但因家中经济情况较差，在糖皮质激素未减量情况下要求出院，嘱回当地医院继续治疗。8月26日出院时（自出现皮疹起第30天）复查血白细胞14.34×109/L，嗜酸性粒细胞0.32×109/L，较前明显下降；血ALT 261.60 IU/L，AST 112.27 U/L；血清钙2.15 mmol/L。回当地医院住院继续予以甲泼尼龙30 mg/12 h及复方甘草酸苷、钙剂等治疗1周后，全身皮疹逐渐加重，第38天（9月4日）再次入住我科病房，且当晚再次出现高热。

体检（病程第38天）：慢性病容，双侧颈部可触及黄豆大小肿大淋巴结，颜面部肿胀明显，全身弥漫潮红斑，疹间无正常皮肤，皮疹触诊浸润感明显，表面覆盖大量黏着性细小糠状鳞屑（图1B）。实验室检查：血白细胞17.33×109/L，嗜酸性粒细胞1.58× 109/L；血ALT 37.00 IU/L，AST 44.00 IU/L，白蛋白37.40 g/L，肌酸激酶同工酶80.00 IU/L，乳酸脱氢酶21.0 IU/L；红细胞沉降率、凝血全套、C反应蛋白、电解质、腹部彩超无异常。X线摄片示肺间质改变，双肺少许胸膜积液。背部皮损组织病理（图2）：表皮角化过度及角化不全，小灶区域可见角栓形成，真皮乳头、真皮浅层及皮肤附属器周围少量淋巴细胞浸润，未见嗜酸性粒细胞。免疫组化：浸润淋巴细胞以T淋巴细胞为主，细胞分化成熟，未见异形细胞，核增殖指数阳性，特异性激活蛋白、EB病毒编码小RNA、酸性钙结合蛋白均阴性，CD3、CD43、CD68阳性，CD1a、CD56阴性。

继续予以夫西地酸抗感染，先后予以甲泼尼龙（40 mg/12 h）、丙种球蛋白（400 mg·kg⁃1·d⁃1连续5 d）后皮疹逐渐好转，但效果缓慢。考虑患儿已连续系统使用糖皮质激素50 d，虽全身潮红斑颜色稍有变暗，但颜面部肿胀及全身浸润性皮疹无明显好转，9月16日加用环孢素75 mg/12 h口服，同时将糖皮质激素逐渐减量，9月26日患儿全身皮疹颜色明显变暗，颜面部肿胀减轻，脱屑明显减少。9月30日出院时（病程第64天）改口服泼尼松15 mg/12 h，继续服用环孢素75 mg/12 h。10月10日（病程第74天）我科门诊复诊，全身浸润性皮疹明显消退（图1C），血白细胞10.33×109/L，嗜酸性粒细胞0.55×109/L，电解质、肝功能、心肌酶无异常。X线胸片示双侧胸膜反应。

二、讨论

DIHS是一种具有特异征候的重症药疹，药物是其发病的重要原因［3］。自1950年Chaiken等［4］首次描述苯妥英钠诱发DIHS以来，相继有50余种药物［5⁃8］被报道可诱发本病。儿童常见致敏药物为抗惊厥类和磺胺类药物。

本例患儿静脉滴注磷霉素后出现皮疹，反复发热，颈部及腹股沟淋巴结肿大，肝功能示ALT异常，血常规示白细胞异常和嗜酸性粒细胞升高，停用可疑药物2周后皮疹仍未见好转，且病情呈现2次高峰现象，诊断DIHS明确。本例患儿第2次就诊时呈红皮病样皮疹，因存在EB病毒感染，应警惕发展为皮肤T细胞淋巴瘤，故进一步完善了皮损组织病理及免疫组化检查，患儿既往无鱼鳞病、湿疹、银屑病、毛发红糠疹等基础疾病病史，皮肤组织病理未见异形细胞，可以排除T细胞淋巴瘤和其他原因引起的红皮病可能。

图1 患儿临床表现 1A：病程第18天，颜面部肿胀，全身皮肤弥漫性潮红斑，表面覆盖较多灰白色片状、糠皮状黏着性鳞屑；1B：病程第38天，颜面部肿胀明显，全身弥漫潮红斑，疹间无正常皮肤岛，表面覆盖大量黏着性细小糠状鳞屑；1C：治疗后（病程第74天），全身弥漫潮红斑较前明显变暗，皮肤干燥，无明显脱屑

图2 患儿背部皮损组织病理2A：表皮角化过度及角化不全，棘细胞增生（HE×100）；2B：真皮乳头及真皮浅层中等量淋巴细胞浸润，未见异形细胞（HE×400）

DIHS通常在使用可疑药物2～6周发病，停用后病情持续发展，病程长，典型DIHS临床表现呈双峰性［9］。但本例患儿在静脉滴注磷霉素第2天即出现典型药疹皮损，患儿2个月前因上呼吸道感染有输液史，但具体用药不详，考虑患儿使用同样药物可能性大，因而再次接触致敏药物时迅速发病。患儿第2次住院病情比第1次明显加重，ALT、嗜酸性粒细胞、肌酸激酶同工酶、皮疹严重程度均出现第2次高峰，且嗜酸性粒细胞、肌酸激酶同工酶与皮疹严重程度出现2次高峰时间吻合，ALT出现2次高峰的时间最早，提示其有可能是病情再次恶化的前兆，有待更多临床数据证实。遗憾的是本例患儿未能行人疱疹病毒6检测，不能证实患儿出现2次高峰的原因。

DIHS治疗的关键是早诊断和及时停用致敏药物，禁用与致敏药物结构相似的药物，前期多饮水或输液促进致敏药物排出，及时纠正水电解质平衡及加强营养，同时进行综合治疗［10］。一线治疗药物为系统使用糖皮质激素（疾病早期初始剂量为甲泼尼龙1.5 ～ 2 mg·kg⁃1·d⁃1，可逐渐增至 4 ～6 mg·kg⁃1·d⁃1，严重者可使用20 mg·kg⁃1·d⁃1冲击治疗3～5 d），但注意监测其相关不良反应［10⁃11］。本例患儿第1 次就诊时全身皮肤呈红皮病表现，处于第1次发病高峰期，采用甲泼尼龙 3 mg·kg⁃1·d⁃1治疗后体温迅速控制，全身皮疹颜色较前明显变暗，但第2次就诊时再次出现发热且皮疹较第1次入院时严重，采用同剂量甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗后体温迅速控制，但皮疹改善不明显，加用环孢素10 d后皮疹明显改善，治疗1个月后皮疹基本消退。Zuliani等［12］报道1例DIHS合并急性肾炎、肝炎患者使用糖皮质激素治疗效果不佳，加用环孢素5 d后病情迅速得到控制。Kirchhof等［13］报道2例单纯短期接受环孢素治疗的DIHS患者分别在使用环孢素3、7 d后迅速控制病情。故对于单纯使用糖皮质激素或联合静脉注射人免疫球蛋白控制不佳者，可加用环孢素治疗，可有效缩短糖皮质激素使用时间。但对于是否可单用环孢素治疗及其疗程和不良反应有待进一步临床试验。

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A case of pediatric drug⁃induced hypersensitivity syndrome

Luo Yangyang,Tang Jinling,Sun Lei,Wei Zhu,Zeng Yinghong,Tang Jianping
Department of Dermatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China

Tang Jianping,Email:jpingtang@126.com

A 10⁃year and 9⁃month⁃old female patient presented with skin rashes all over the body,fever and superficial lymphadenectasis for 18 days after an intravenous drip of fosfomycin.Skin examination showed generalized swollen erythema all over the body,whose surfaces were covered with a large number of sticky furfuraceous grey⁃white scales.Laboratory examination revealed markedly increased levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase,as well as an increased number of eosinophils.Histopatho⁃logical examination of skin lesions showed infiltration of scattered lymphocytes in the superficial dermis,as well as around skin appendages.Immunohistochemical study demonstrated that the infiltrating lymphocytes mainly included T lymphocytes,and no atypical cells were observed.The patient was diagnosed with drug⁃induced hypersensitivity syndrome.After the treatment with intravenous glucocorticoids,immunoglobulin and oral cyclosporine,favorable therapeutic effects were achieved.

Drug hypersensitivity;Drug eruptions;Fosfomycin;Skin manifestations;Treatment outcome

汤建萍，Email：jpingtang@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.11.015

2017⁃01⁃19）

朱思维 颜艳）