补肾活血法对糖尿病肾病肾小管损伤影响因素的初步研究*

张新辉

(天津市中医药研究院附属医院肾病科，天津 300120)

·临床研究·

补肾活血法对糖尿病肾病肾小管损伤影响因素的初步研究*

张新辉

(天津市中医药研究院附属医院肾病科，天津 300120)

目的：观察补肾活血法联合西医常规治疗糖尿病肾病的临床疗效，以及补肾活血法对糖尿病肾病肾小管损伤的影响因素。方法：将60例糖尿病肾病患者采用随机数字表法随机分为两组，对照组30例给予糖尿病西医常规治疗；治疗组30例在对照组治疗基础上加用新肾康宁胶囊(黄芪、土茯苓、丹参、蒲公英、败酱草、荠菜花、覆盆子、冬虫夏草、赤芍)，3粒/次，3次/d，口服。两组均以3个月为1个疗程，治疗2个疗程后判定疗效。结果：治疗组痊愈13例，显效4例，有效9例，无效4例，有效率为86.67%；对照组痊愈13例，显效2例，有效6例，无效9例，有效率为70.00%。两组对比，差别无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组尿β2-MG、NAG水平及神疲体倦、腰膝酸软、肢体困重、形寒肢冷、夜尿频多等临床症状积分均较治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低程度较对照明显(P<0.05)。结论：补肾活血法联合西医常规治疗糖尿病肾病能够改善糖尿病肾病患者临床症状，对肾小管损伤有一定的调节作用，对糖尿病继发肾功能损伤的早期预防和治疗具有临床价值。

糖尿病肾病/中西医结合疗法；补肾活血法；新肾康宁胶囊/治疗应用；肾小管损伤；影响因素

糖尿病是困扰全世界的慢性代谢性疾病之一。据世界卫生组织统计：全球糖尿病患病人数约为1.85亿，至2025年，预计患者数将达3.33亿[1]。研究[2]表明：糖尿病患者约在10 a后开始出现肾脏的损害。糖尿病肾病是糖尿病的严重微血管并发症，研究[3]发现：肾小管及间质病变在糖尿病肾病的进展中起到重要作用。减轻肾小管及间质病变损伤，保护肾功能，是当前医学研究的热点。既往采用补肾活血法治疗糖尿病肾病微血管病变已获得较好疗效[4-6]，然其对肾小管损伤是否具有调节作用尚有待进一步研究。2015年10月—2017年3月，笔者采用补肾活血法联合西医常规治疗糖尿病肾病30例，观察补肾活血法对糖尿病肾病肾小管损伤的影响因素，总结报道如下。

1 一般资料

选择本院门诊及住院的糖尿病肾病患者30例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中男18例，女12例；年龄平均(54.54±2.05)岁；糖尿病病程平均(10.47±6.06) a。对照组30例，其中男19例，女11例；年龄平均(54.55±2.43)岁；糖尿病病程平均(9.38±5.97) a。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《关于糖尿病的新诊断标准与分型》[7]中糖尿病的诊断标准和参考文献[8]中糖尿病肾病早期、临床期的诊断标准。①Mogensen分期为Ⅲ～Ⅳ期；②血肌酐≤265 umol/L；③糖尿病肾病病程半年以上；④眼底检查提示视网膜病变；⑤近3个月血糖控制稳定。

2.2 中医诊断标准

按照《消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准》[9]中消渴病的诊断标准。

2.3 中医辨证标准

肾虚血瘀证：神疲体倦，腰膝酸软，肢体困重，形寒肢冷，夜尿频多，舌质淡暗或有瘀斑，苔白或薄白，脉沉迟或细涩。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合中、西医诊断标准；②年龄35～70岁；③签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①非糖尿病引起的肾病患者；②年龄<35岁或>70岁者；③血肌酐>265 umol/L者；④有精神疾病者；⑤有严重的心、脑血管疾病或肝功能损害等疾病者；⑥不配合治疗或不按时用药，不能完成本次研究者。

4 治疗方法

对照组给予西医常规治疗：口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，保证血糖达标；同时注意避免低血糖发生，每3个月检测糖化血红蛋白(HbA1c)，其标准为<7.5%。高血脂者，适当给予降脂药物；高血压者，采用ACEI或ARB类降压药积极控制血压。

治疗组在对照组治疗基础上采用补肾活血法，给予新肾康宁胶囊(由天津市中医药研究院附属医院制剂室制备，津药制字Z20070249号，药物组成：黄芪、土茯苓、丹参、蒲公英、败酱草、荠菜花、覆盆子、冬虫夏草、赤芍)，3粒/次，3次/d，口服。

两组均以3个月为1个疗程，治疗2个疗程后判定疗效。

5 观测指标

5.1 肾小管损害相关指标

采用免疫比浊法，分别于治疗前、后检测两组尿β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)的变化。

5.2 中医症状积分

按照《中药新药临床研究指导原则》[10]中糖尿病肾病的症状分级量化标准，分别于治疗前、治疗1个疗程后、治疗2个疗程后对两组患者的中医临床症状进行评分，内容包括神疲体倦、腰膝酸软、肢体困重、形寒肢冷和夜尿频多。无症状：0分。轻度：1分。中度：2分。重度：3分。

6 疗效判定指标

按照《中药新药临床研究指导原则》[10]。痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～<90%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～<70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=0.71，P>0.05，差别无统计学意义。

表1 两组疗效对比

8.2 两组治疗前、后尿β2-MG、NAG水平对比

见表2。

组 别例数时间β2-MG/(mg·L-1)NAG/(U·gCr-1)治疗组30治疗前0.56±0.1432.36±6.94治疗后0.29±0.12**##14.65±6.45**##对照组30治疗前0.58±0.1531.25±7.21治疗后0.40±0.13**18.43±8.54**

注：与同组治疗前对比，**P<0.05；与对照组治疗后对比，##P<0.01。

8.3 两组治疗前、后中医症状积分对比

见表3。

表3 两组治疗前、后中医症状积分对比 分，

注：与同组治疗前对比，**P<0.05；与对照组治疗后对比，#P<0.05，##P<0.01。

9 讨 论

目前，我国约有9 000多万人面临糖尿病的威胁，且其发病率呈逐年上升趋势。血糖控制虽能减少糖尿病大血管和小血管并发症的发生率，但无法从根本上阻断糖尿病并发症的发生。即使血糖控制稳定，仍有1/5的患者最终发展为糖尿病肾病。本病发病隐匿，早期无明显症状，当患者出现持续性的蛋白尿，即标志着肾功能恶化。以往对于糖尿病肾病的早期研究主要是针对肾小球病变的探讨。现代研究发现：糖尿病肾病不仅会累及肾小球，还会累及肾小管。加强对肾小管损害的研究，有助于糖尿病肾病的防范。β2-MG是一种单链多肽低分子蛋白质，能自由通过肾小球，大部分由近曲小管以胞饮形式重吸收。生理情况下，尿中很少检测出β2-MG，当糖尿病肾病患者近曲小管重吸收功能下降，会导致尿中β2-MG增多。因此，β2-MG可作为近曲小管受损的标志物，也是糖尿病早期肾功能损害的敏感指标[11-12]。NAG是体内一种溶酶体水解酶，分子量较大，在肾近曲小管上皮细胞中含量较高。由于糖尿病患者糖代谢紊乱，故病久可导致肾近曲小管上皮细胞损害。早期糖尿病肾病患者尿液中的NAG 活性明显异常，故测定NAG水平有助于医生早期诊断糖尿病肾病[13]。另外，NAG出现时间早于其他尿酶，故其也可作为肾小管间质损伤及评价肾功能的敏感指标[14-15]。由此可见，β2-MG、NAG是肾小管早期损伤有较强特异性的诊断指标。纠正β2-MG、NAG的异常，有助于恢复肾小管功能，减轻肾功能损害。

中医学无“糖尿病肾病”之病名，根据该病的临床表现，可将其归为“消渴”“消渴病肾病”“尿浊”“肾消”“水肿”等范畴[16]。消渴病以“燥热内盛，气阴两伤”为基本病机，糖尿病肾病为其并发症之一。中医学认为：糖尿病肾病的病因与素体禀赋不足、饮食劳倦过度、六淫七情所伤有关，其中与肾关系最为密切。肾为元阴、元阳之根本，主藏精，主水。《素问·上古天真论》曰：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”消渴日久，肾气虚衰，肾络瘀阻，导致精微渗漏，肾精亏虚，腰膝酸痛，肾气不足，水液代谢失常，发为水肿或少尿。此外，气为血之帅，气虚则血行无力，阴虚则脉络瘀涩，因此，糖尿病肾病的病程中多伴有瘀血。其理有四：一为阴虚——肾阴亏虚，脉道枯涩，血行不畅，瘀阻脉络；二为气虚或气滞——气虚则鼓动乏力，气滞血行不畅同样会导致血瘀；三为阳虚寒凝——肾为元阴元阳之本，阴虚日久，同样会导致肾阳不足，阳虚血脉运行无力而成瘀；四为久病致瘀——久病虚劳，气血运行无力成瘀。因此，糖尿病肾病以肾气亏虚为本；瘀血阻滞、痰湿、浊毒内停为标，也是加重糖尿病肾病病情发展的病理因素。张大宁教授认为：肾为机体元阴、元阳秘藏之所，肾精宜秘藏、不宜过泻，若肾气亏虚，则肾精不足，精不化血，血失通畅，脉道涩滞，血瘀成积，血瘀又会影响气血运行，如此，肾虚导致血瘀，血瘀反过来加重肾虚[17-19]。临床研究发现：肾病患者多存在不同程度的肾虚和血瘀，治疗当补肾益气活血。新肾康宁胶囊是基于以上理论研制而成，由黄芪、土茯苓、丹参、蒲公英、败酱草、荠菜花、覆盆子、冬虫夏草、赤芍组成。方中黄芪、冬虫夏草为君药，补肾益气。《本草求真》谓“黄芪，入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”；且黄芪能生津止渴，可缓解糖尿病肾病气虚津伤口渴的表现；黄芪还可消肿利尿，祛瘀而不伤正。冬虫夏草性甘平，补肾固精。此2药相合，一则补肾，一则益气。覆盆子味甘、酸，性温，始载于《名医别录》，被列为上品，具有补肝益肾、助阳缩尿之效，能“益肾脏，缩小便”，并可助冬虫夏草补肾，为臣药。消渴日久，阴损及阳，运化失职，浊毒内蕴，故以土茯苓、蒲公英、败酱草、荠菜花解毒化浊。病久多瘀，佐以丹参、赤芍祛瘀生新，活血凉血。本方补肾活血并用，具有补肾、活血、利湿化浊的功效。现代药理研究[20]发现：黄芪能降低糖尿病肾病大鼠肾组织结缔组织生长因子蛋白及其mRNA表达，减轻肾纤维化，保护肾脏。有学者[21]研究发现：黄芪具有下调Wnt4、β-catenin和转化生长因子-β的作用，能够减轻肾小管的损害。研究[22]表明：黄芪能降低早期糖尿病肾病患者尿白蛋白的排泄量，调节血脂和内皮素，提高一氧化氮、降钙素基因相关肽的水平。郝丽等[23]研究发现：冬虫夏草能减轻糖尿病肾病大鼠蛋白尿的作用，保护及修复糖尿病肾病大鼠足细胞病变。临床研究[24]发现：冬虫夏草制剂能降低糖尿病肾病患者尿微量清蛋白的排泄率。王德军等[25]研究发现：土茯苓能减少糖尿病肾病大鼠尿蛋白的排泄，降低血清肌酐水平，其机制可能与抑制肾小管上皮细胞促硬化信号的活化有关，提示土茯苓具有改善肾功能、延缓糖尿病肾病进一步发展的作用。尹娟娟等[26]研究发现：益气活血法(黄芪+丹参)能改善糖尿病肾病大鼠肾小管病变，减少蛋白尿，改善肾小管重吸收功能，其机制可能与增加肾脏组织的抗氧化活性、增加肾小管上皮细胞megalin 表达有关。

本研究结果表明：补肾活血法联合西医常规治疗糖尿病肾病能够改善糖尿病肾病患者的临床症状，对肾小管损伤有一定的调节作用，对糖尿病继发肾功能损伤的早期预防和治疗具有临床价值。

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R587.2

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.12.04

1001-6910(2017)12-0008-05

天津市卫生和计划生育委员会中医中西医结合科研课题(2015007)

2017-08-21；

2017-08-21

(编辑 颜 冬)