喜炎平联合阿奇霉素治疗老年社区获得性肺炎疗效的Meta分析*

李宣霖, 方赛男, 王憭瑶, 李得民, 余学庆

(1. 河南中医药大学第一附属医院肺病科 呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心， 河南 郑州 450000；2. 北京中医药大学循证医学中心，北京100029；3. 北京中日友好医院， 北京 100029)

·文献研究·

喜炎平联合阿奇霉素治疗老年社区获得性肺炎疗效的Meta分析*

李宣霖1, 方赛男2, 王憭瑶1, 李得民3, 余学庆

(1. 河南中医药大学第一附属医院肺病科 呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心， 河南 郑州 450000；2. 北京中医药大学循证医学中心，北京100029；3. 北京中日友好医院， 北京 100029)

目的：系统评价喜炎平注射液联合阿奇霉素注射液治疗老年社区获得性肺炎的疗效及安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆、Cochrane CENTRAL、PubMed、CNKI、VIP、万方及CBMDISC等数据库，采用Cochrane协作网评价标准评价文献质量，对纳入文献的结局指标进行Meta分析。结果：符合纳入标准的文献5篇，病例共538例。喜炎平与阿奇霉素联合治疗组与阿奇霉素治疗组相比：①总有效率的相对危险度(relative risk, RR)为1.23，95%可信区间(confidence interval , CI)[1.14,1.32]；②退热时间的加权均数差(weighted mean difference , MD)为-2.50,95%CI (-2.62,-2.38)；③咳嗽消失时间的MD为-3.55,95%CI(-3.74,-3.35)；④细菌清除率的RR为1.29,95%CI(1.12,1.48)；⑤治愈时间的MD为-2.20,95%CI(-3.51,-0.89)。两组上述结局指标对比, 差别均有统计学意义。未见喜炎平注射液临床应用严重不良反应的相关报道。结论：喜炎平与阿奇霉素联合治疗老年社区获得性肺炎可以提高临床疗效,缩短发热时间,改善咳嗽症状, 提高细菌清除率，缩短治愈时间，并具有较好的安全性。由于纳入研究数量较少、质量较低, 此结论尚有待进一步验证。

喜炎平注射液/治疗应用; 阿奇霉素注射液/治疗应用; 老年社区获得性肺炎/治疗；Meta分析；疗效分析

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。老年社区获得性肺炎是指≥65岁人群发生的肺炎。随年龄增长，老年CAP 的发病率、治疗失败率、病死率呈直线递增[1-3]。西医治疗首选敏感抗生素，但因老年CAP“衰老积损及热毒损肺”的病机特点[4]，以及呼吸道症状不典型、感染症状不突出、使用抗生素易产生耐药菌株的临床特点，使单独运用抗生素治疗老年CAP的疗效欠满意。因此，如何提高药物治疗老年CAP的疗效、降低治疗失败率、再住院率、病死率等是临床工作者面临的一大问题[5]。喜炎平注射液是由穿心莲提取物复合而成的中药制剂，具有清热解毒、止咳止痢的功效，主要治疗呼吸系统疾病，临床上多与其他药物联合应用[6-7]。为客观评价喜炎平联合阿奇霉素治疗老年CAP 的临床疗效及安全性，本研究对喜炎平联合阿奇霉素治疗老年CAP 的相关文献进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索：中国知网数据库(China national knowledge infrastructure database, CNKI)、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP Chinese science and technology periodical database, VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)；美国国立医学图书馆(PubMed)、Cochrane图书馆、Cochrane CENTRAL数据库(The Cochrane Central Register of Controlled Trials)。检索起止日期为各个数据库建库至2017年3月1日。中文检索词包括喜炎平、肺炎；英文检索词包括xiyanping，pneumonia。文献的发表类型及语种不限。

1.2 纳入标准

①试验类型：随机对照试验，排除半随机对照试验。②研究对象：老年社区获得性肺炎患者。诊断标准：参照2006年中华医学会呼吸病分会颁布的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中的相关标准。③干预措施：喜炎平注射液联合阿奇霉素注射液作为干预措施。④对照措施：单用阿奇霉素注射液作为对照措施。两组均给予西医常规治疗。⑤结局指标：包括总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、病原菌清除率、治愈时间、不良反应等。

1.3 排除标准

①干预措施描述不明确的文献。②数据无法提取的文献。③重复发表的文献仅取1篇。

1.4 文献质量评价标准

文献质量评价采用Cochrane协作网评价标准[8]，评价内容为：随机序列的产生、随机隐匿、研究者和受试者的盲法、统计分析和结局评价者的盲法、结局数据的完整性和选择性报告结局。纳入的研究根据方法学质量评价为“高偏倚风险”“偏倚风险不确定”和“低偏倚风险”。

1.5 资料筛选与提取

由两名研究人员根据纳入、排除标准独立进行资料筛选和提取，并交叉核对，对于不一致的情况讨论解决。提取资料的内容包括：研究方法，随机分组方法、随机隐匿、样本量、各组的病例数、年龄、性别、病情、诊断标准、是否实行盲法、施盲对象，试验组和对照组干预措施、疗程、随访、结局和不良事件等。

1.6 资料分析

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3分析软件进行分析。对于研究对象、干预措施、对照措施和结局指标相似的研究，采用Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)表示，计量资料采用权重的标准差(weighted mean difference，MD)表示，并标明95 %可信区间。异质性分析采用I2检验，当试验存在显著异质性(I2≥50%,P<0.1)时采用随机效应模型；反之采用固定效应模型进行资料的合并。对于不能合并的资料采用描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检筛结果

共检索到相关文献1 224篇，均为中文文献，排除重复的文献793篇。经阅读题目和摘要后，排除不符合纳入标准的文献426篇，剩余5篇阅读全文后全纳入。文献检索及筛选流程及排除理由。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的特征

符合纳入条件的研究5项[9-13]，共计538例患者，治疗组及对照组各269例。干预措施治疗组均给予喜炎平注射液联合阿奇霉素注射液，对照组均用阿奇霉素注射液，符合临床用药剂量。病例样本量从34～70例不等，治疗疗程从10～14 d不等。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：A为治疗组，B为对照组；①为有效率，②为退热时间，③为咳嗽消失时间，④为治愈时间，⑤为不良反应，⑥为病原菌清除率。

2.3 纳入研究的质量评价

5个研究中1个研究[10]提及使用随机数字表法分组，但未具体报告随机序列的产生方法； 1个研究[11]提及采用随机抽样方法分组，其余研究只提及随机两字；所有研究均未提及随机隐匿及盲法；没有研究报告失访情况。根据Cochrane协作网推荐的评价方法，各项研究均属于高偏倚风险。见图2。

2.4 Meta结果

2.4.1 总有效率

5项研究均报告了总有效率，其中3项研究[10-12]将结果分为：显效、有效、无效。显效判定标准是临床症状体征明显改善，实验室检查恢复正常；有效标准是临床症状体征、实验室检查有所改善。将显效加有效表示为总有效率。2项研究[9,13]将结果分为：治愈、有效、无效，有效判定标准是临床症状体征、实验室检查有所改善，将治愈加有效表示为总有效率。每项研究的临床治疗的总有效率均较高，且都经过统计分析，试验组疗效均高于对照组，差别具有统计学意义，故可对其结果进行合并。合并后试验组与对照组的有效病例数均为269例，经异质性检验，选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在提高总有效率方面，喜炎平联合阿奇霉素治疗优于单用阿奇霉素治疗，差别有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.14,1.32)，P<0.000 01]。见图3。

图2 偏倚风险图

图3 总有效率Meta分析森林

2.4.2 退热时间

共有4项研究[9,11-13]报道了退热时间，但都没有描述体温波动的具体情况。经异质性检验，选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,喜炎平联合阿奇霉素治疗在缩短退热时间上优于单用阿奇霉素治疗，差异有统计学意义[MD=-2.50，95%CI (-2.62，-2.38)，(P<0.000 01)]。见图4。

图4 退热时间Meta分析森林

2.4.3 咳嗽消失时间

共有4项研究[9,11-13]报道了咳嗽消失时间，但均没有描述咳嗽症状积分的具体情况。经异质性检验，选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,喜炎平联合阿奇霉素治疗在缩短咳嗽时间上优于单用阿奇霉素治疗，差异有统计学意义[MD=-3.55,95%CI(-3.74,-3.35),(P<0.000 01)]。见图5。

图5 咳嗽消失时间Meta分析森林

2.4.4 细菌清除率

共有2项研究[10-11]报告了细菌清除率，其判定标准为治疗后24 h内痰细菌培养阴性。经异质性检验，选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,喜炎平联合阿奇霉素治疗在细菌清除率上优于单用阿奇霉素治疗，差别有统计学意义[RR=1.29,95%CI(1.12,1.48),(P=0.000 30)]。见图6。

图6 细菌清除率Meta分析森林

2.4.5 治愈时间

1项研究[9]报道了该病的治愈时间。结果显示，喜炎平联合阿奇霉素治疗在治愈时间上优于单用阿奇霉素治疗,差别有统计学意义。[MD=-2.20,95%CI(-3.51,-0.89),P=0.001 00]。

2.4.6 不良反应

所有研究中，有3项[8,11-12]研究报告了不良反应，其中1项研究[11]记录了对照组出现腹泻1例、注射部位疼痛1例，试验组出现腹泻1例；另2项[8,12]报告试验组、对照组均无不良反应发生。

3 讨 论

老年社区获得性肺炎是老年人常见的肺部感染性疾病。老年人因身体机能明显衰退，呼吸道对于外界病原菌感染保护功能亦随之降低[14]，加之易反复感染；频繁大量使用抗菌药物所致治疗效果下降，给临床治疗带来极大的挑战。有研究[15]指出：老年CAP的治疗失败率为6%～15%[15]，是老年人重要的死亡原因之一。

阿奇霉素是一种大环内酯类抗菌药物，具有抗菌谱广、靶器官选择性高、血浆半衰期长、安全性高等优点，被广泛用于老年CAP的临床治疗。喜炎平注射液是一种新型中成药针剂，主要抗菌成分为穿心莲提取所得内酯碘化物。现代药理学研究[6,16-17]证实：喜炎平注射液可有效阻断病原菌DNA 复制过程，具有提高机体血清白介素水平，促进免疫球蛋白分泌及改善单核巨噬细胞吞噬等作用；可有效提高老年患者机体抵抗力，发挥抗菌消炎、抗病毒及解热等作用。

Meta 分析结果显示：喜炎平联合阿奇霉素治疗支原体肺炎在总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、治愈时间等方面均比单用阿奇霉素治疗疗效更为显著，具有较好的临床安全性。

本研究小组在系统评价过程中发现以下问题：①本研究纳入文献的总体质量较差、未纳入灰色文献、纳入文献数量较少，所纳入文献临床结果均为阳性，均有统计学意义，可能漏掉阴性的研究结果，出现发表偏倚。②多数研究来源基层单位，受多方因素( 如操作规范、仪器等) 的影响，研究数据准确性、可靠性有待查实。③所纳入研究方法学质量较低，仅1个研究[10]研究提及使用随机数字表法分组，但未具体报告随机序列的产生方法；1个研究[11]提及采用随机抽样方法分组，其余研究只提及随机两个字；没有研究报告失访情况。④由于所有试验均未采用盲法，很难避免试验者主观因素对结果的影响，不能排除这些试验在病例的选择、随后的治疗和结局判断中的潜在偏倚。⑤有关老年CAP的疗效评价指标，主要结局指标为总有效率。本研究中多数临床试验观察的结局主要是实验室指标，即替代结局，而与临床相关的治疗失败率、病死率、并发症等结局尚无报告，病人的生命质量指标也未见报道。

综上所述，喜炎平联合阿奇霉素治疗老年CAP疗效和安全性仍有待通过大样本、高质量的随机对照试验来进一步验证。

[1]中华医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(4):253-279.

[2]中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会.社区获得性肺炎中医诊疗指南(2011版)[J].中医杂志,2011,22(21):1883-1888.

[3]李建生.老年人社区获得性肺炎中医辨证治疗概要[J].中医学报,2010,25(148):439-441.

[4]李建生.衰老积损及热毒损肺为老年人肺炎的主要病机[J].中华中医药杂志,2011,26(6):1278-1281.

[5]李建生.基于疗效优势的中医治疗社区获得性肺炎切入点的思考[J].中医学报, 2017,32(3):345-347.

[6]尹秀平, 谢雁鸣, 支英杰, 等.基于真实世界喜炎平注射液治疗肺部感染的联合用药关联分析[J].中国中药杂志, 2015,40(12):2440-2444.

[7]王志飞, 霍剑, 谢雁鸣, 等.喜炎平注射液联用维生素C注射液治疗上呼吸道感染的实效分析[J].中国中药杂志, 2013,38(18):3161-3165.

[8]HIGGINS JPT, GREEN S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2[EB/OL].The Cochrane Collaboration, 2008[2011-02-01].http://www.cochrane-handbook.org.

[9]刘静华.阿奇霉素联合喜炎平治疗老年肺炎120例疗效观察[J].武警后勤学院学报(医学版),2013,22(5):423-424.

[10]帕依扎·哈继木汗.喜炎平注射液联合阿奇霉素治疗老年性肺炎的临床疗效[J].中国药物经济学,2015,(4):76-77.

[11]张挺.喜炎平注射液辅助抗菌药物治疗老年性肺炎临床研究[J].中国继续医学教育,2015,7(17):206-207.

[12]王娅萍.阿奇霉素联合喜炎平治疗老年肺炎的临床疗效分析[J].医学信息,2016,29(1):195.

[13]陆桂甫.阿奇霉素联合喜炎平治疗老年肺炎34例疗效观察[J].世界最新医学信息文摘(电子版),2014,14(1):198-198.

[14]陈蔚,卫英,涂春莲.老年住院患者细菌耐药检测与抗菌药物使用分析[J].实用临床医药杂志, 2013,17(3):93-95.

[15]FAVERIO P, ALIBERTIl S, BELLELLI G, et al.The management of community-acquired pneumonia in the elderly[J].European Journal of Internal Medicine, 2014, 25(4):312-319.

[16]谷玉玲.喜炎平注射液辅助治疗老年肺炎疗效观察[J].中华临床医学月刊, 2010,20(1): 30-31.

[17]韩芳, 张伟东, 安学东.喜炎平注射液治疗老年急性气管-支气管炎的临床研究[J].中华医院感染学杂志, 2014, 24(20):5049-5051.

R563.1

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.12.31

1001-6910(2017)12-0069-04

国家自然基金(81473799)

2017-07-12；

2017-11-20

(编辑 陶 珠)