伴有快动眼睡眠行为障碍帕金森患者的震颤特征及多巴反应性

乔迪 伊新艳 张璇

伴有快动眼睡眠行为障碍帕金森患者的震颤特征及多巴反应性

乔迪*△伊新艳※张璇△○☆

目的 研究伴与不伴快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）的帕金森病（Parkinson disease，PD）患者的震颤特征及多巴反应性。方法 根据2014年国际睡眠障碍分类第三版RBD的临床最低诊断标准，本研究采用RBD筛查问卷（RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表来诊断临床很可能RBD（clinically probable RBD，cpRBD），将PD患者分为伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）与不伴有cpRBD的PD（PD-cpRBD）两组。对入组患者进行一般资料的收集，采用修订的H-Y分级、统一帕金森评分量表3.0版运动检查部分（UPDRS-Ⅲ）、MDS-UPDRS震颤量表对患者的运动功能进行评估，并且分别对两组患者首发侧肢体姿势性震颤、动作性震颤及静止性震颤的幅度进行评分，比较两组患者一般资料及震颤特征的差异性。对所有患者行急性左旋多巴冲击试验，将两组患者UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震颤量表评分最大改善率进行比较。结果 共纳入42例伴有震颤的PD患者，PD+cpRBD组19例，PD-cpRBD组共23例，两组患者在性别、年龄、发病年龄、病程、关期UPDRS-Ⅲ评分及H-Y分级方面均无明显差异（P＞0.05）。与PD-cpRBD组相比，PD+cpRBD组关期震颤评分明显增高（t=2.379，P=0.022），震颤症状由首发侧肢体进展至对侧肢体的时间短（u=-2.133，P=0.033），首发侧肢体静止性震颤幅度大（u=-2.956，P=0.003），动作性震颤幅度大（u=-2.657，P=0.008）。口服左旋多巴/苄丝肼（200/50 mg）后，PD-cpRBD组的UPDRS-Ⅲ及震颤评分最大改善率均明显高于PD+cpRBD组（UPDRS-Ⅲ最大改善率 u=-3.134，P=0.002；震颤评分最大改善率 t=-3.189，P=0.003）。结论 本研究表明，伴有cpRBD的PD患者震颤程度相对较重，以静止性震颤和动作性震颤为主，由首发侧肢体进展至对侧肢体的时间相对较短，对左旋多巴的反应性较差。

帕金森病 快动眼睡眠行为障碍 震颤

帕金森病 （Parkinson disease，PD）的临床表现有运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直等运动症状和麻木疼痛、嗅觉障碍、睡眠障碍、情感障碍等非运动症状。在临床上，PD患者的临床表现千差万别，每位患者的运动症状和非运动症状都不尽相同，造成这种个体差异的内在机制尚不完全清楚。快动眼睡眠行为障碍 （rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是PD常见的非运动症状之一，30%以上的PD人群合并有RBD[1]。大量研究表明[2-4]，伴有RBD的PD是一个特殊的群体，其临床特征具有一定的特异性，与不伴有RBD的PD相比，病程较长，年龄较大，焦虑抑郁淡漠等症状严重，运动症状波动更常见，且常伴有直立性低血压。因此，伴有RBD的PD在病理生理机制上是具有一定的特异性的。那么，伴与不伴RBD的PD在震颤特征上有无差异性呢？GONG等[5]研究表明，伴有RBD的PD震颤部分评分明显高于不伴有 RBD的 PD，但是 LEE等[6]发现，在 PD中 RBD的存在与UPDRS震颤评分呈负相关。本研究通过对PD震颤患者进行急性左旋多巴冲击试验，并使用MDS-UPDRS震颤量表[7]对PD患者的震颤进行量化分析，研究伴与不伴RBD的PD震颤患者的临床特征差异，并根据震颤的不同类型分别进行研究。

1对象与方法

1.1研究对象 连续收集2016年6月至2017年5月于济宁市第一人民医院帕金森门诊就诊及神经内科住院治疗的PD患者。入组标准：①诊断符合中国帕金森病的诊断标准（2016版）[8]；②所有患者均有震颤症状；③均未服用过抗帕金森药物，或已停药3 d以上；④意识清楚，可服从指导；⑤所有入组患者本人或家属均签署知情同意书。排除标准：甲亢、癔症、特发性震颤、脑血管病、老年性震颤等病理性因素及生理性因素造成的肢体不自主运动均排除。

1.2研究方法

1.2.1一般资料 对纳入病例进行一般资料的收集，如性别、年龄、既往史等，由2名专科医生分别对PD患者进行如下评估，不一致的结果进行商议后决定：①修订的 HOEHN&YAHR（H-Y）分级；②统一帕金森评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）3.0 版运动检查部分（UPDRS-Ⅲ），总分 108 分；③MDS-UPDRS 震颤量表[7]，来自于 MDS-UPDRS量表[9]中的 Part II ：2.10 震颤，Part III：3.15a 姿势性震颤-右手、3.15b姿势性震颤-左手、3.16a动作性震颤-右手、3.16b动作性震颤-左手、3.17a静止性震颤-右上肢、3.17b静止性震颤-左上肢、3.17c静止性震颤-右下肢、3.17d静止性震颤-左下肢、3.17e静止性震颤-嘴唇/下巴及3.18静止性震颤的持续性，共11项，总分44分；④根据 MDS-UPDRS 3.15、3.16及3.17部分，分别对两组患者首发侧姿势性震颤、动作性震颤及静止性震颤的幅度进行评分。

1.2.2分组 根据2014年国际睡眠障碍分类第三版[10]RBD的临床最低诊断标准，本研究采用RBD筛查问卷 （RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表确定临床很可能RBD （clinically probable RBD ，cpRBD）的诊断，在PD中诊断cpRBD的阈值为 6分，若总分≥6分可认为存在RBD，反之，总分<6分则认为未合并RBD。STIASNYKOLSTER等[11]研究表明，该量表敏感性达84.2%，特异性可达 96.2%。根据RBDSQ量表，将PD震颤患者分为伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）与不伴有cpRBD 的 PD（PD-cpRBD）两组。

1.2.3急性左旋多巴冲击试验 患者进行上述评估时未曾服用抗帕金森药物或已停药3 d以上，为关期评分。于晨起空腹予以左旋多巴/苄丝肼（200/50 mg）口服，每30 min进行一次UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震颤量表评分，至服药3 h，计算UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震颤量表评分最大改善率：最大改善率 =（服药前基线评分-服药后最低评 分）/服药前基线评分[12]，注意观察药物不良反应。

1.3统计学方法 采用 SPSS17.0进行统计学分析。统计描述：计量资料，若符合正态分布，以±s来描述，若不符合正态分布，以M（QR）来描述；计数资料以率表示。统计推断：符合正态分布的计量资料，同时满足方差齐性，则应用t检验，若不符合正态分布或方差不齐，则采用非参数检验（本文中用到Mann-Whitney U 检验、Wilcoxon带符号秩检验及Friedman检验三种非参数检验方法）进行分析；计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2结果

2.1一般情况 共纳入42例伴有震颤的PD患者，男性 24 例，女性 18 例，年龄（66.33±9.38）岁，起病年龄（62.00±10.32）岁，病程 43.00（24.00～75.00）个月，以双上肢起病为主，左上肢起病者占42.86%，右上肢起病者占47.62%，关期UPDRS-Ⅲ评分为 45.50（32.38～60.25）分，关期MDSUPDRS震颤评分为19.60±6.69分，H-Y分级2.5（2.0～3.0） 级。 PD+cpRBD 组共 19例，PD-cpRBD组共 23 例，两组患者在性别（χ2=0.008，P=0.929）、年龄（u=-0.076，P=0.939）、发病年龄（u=-0.114，P=0.909）、 病 程 （u=-0.545，P=0.586）、 关 期UPDRS-Ⅲ评分（u=-1.870，P=0.061）及 H-Y 分级（u=-1.169，P=0.242）方面均无明显差异。PD+cpRBD组关期震颤评分明显高于PD-cpRBD组（t=2.379，P=0.022），伴有cpRBD的PD患者震颤程度较重。两组患者的一般资料见表1。

2.2急性左旋多巴冲击试验 PD-cpRBD组的UPDRS-Ⅲ及震颤评分最大改善率均明显高于PD+cpRBD组 （UPDRS-Ⅲ最大改善率u=-3.134，P=0.002；震颤评分最大改善率 t=-3.189，P=0.003），表明伴有cpRBD的PD患者对左旋多巴反应较差，服用相同剂量左旋多巴/苄丝肼后，运动症状的改善程度相对较低。将两组患者总体运动功能与单独震颤症状的改善程度相比较，PD+cpRBD 组无明显差异（P＞0.05），而 PD-cpRBD 组震颤的改善程度要大于总体运动功能的改善程度（P＜0.05）。部分患者服药后出现恶心、反酸等不适，所有患者均未出现严重不良反应。

2.3两组关期震颤特征比较 在关期，伴有cpRBD的PD患者震颤相对较重。与PD-cpRBD组相比，PD+cpRBD组震颤症状由首发侧肢体进展至对侧肢体的时间短（u=-2.133，P=0.033），首发侧静止性震颤幅度大（u=-2.956，P=0.003），首发侧动作性震颤幅度大（u=-2.657，P=0.008），而首发侧姿势性震颤幅度评分在两组之间比较无明显差异（u=-0.856，P=0.392）。 两组组内比较，三种震颤幅度之间均有差异：PD+cpRBD组首发侧静止性震颤幅度最大，其次为动作性震颤，姿势性震颤幅度最小 （χ2=11.183，P=0.004）；PD-cpRBD 组首发侧静止性震颤幅度最大，其次为姿势性震颤，动作性震颤幅度最小（χ2=13.470，P=0.001）。两组患者震颤特征比较见表2。

表1帕金森震颤患者的一般资料及临床评分

表2两组患者的震颤特征

3讨论

帕金森病是一种复杂的多维性的疾病，除了静止性震颤、肌肉强直及运动迟缓等运动症状，还包括自主神经功能紊乱、情绪障碍、认知功能障碍、疼痛、胃肠道紊乱、嗅觉减退、睡眠障碍等众多非运动症状。快动眼睡眠行为障碍是一种异态睡眠，主要特征是在快动眼睡眠 （rapid eye movement，REM）期间，出现骨骼肌失弛缓及梦境演绎行为，其中骨骼肌失弛缓，是由多导睡眠监测发现的异常电生理表现，为REM睡眠期间颏下肌电位持续或间断地过度升高，和/或颏下区或肢体出现过多的短暂性肌肉活动，而梦境演绎行为是指患者夜间睡眠中反复出现的各种复杂、暴力的动作及言语，据患者描述此时正在做噩梦，且上述这些行为与梦中一致，仿佛“梦境被演绎出来一样”。RBD是PD常见的非运动症状，当PD患者脑中的病变累及参与睡眠调控的REM-off和 REM-on系统时，如背外侧核下部（sublaterodorsal nucleus，SLD）、巨细胞网状结构 （magnocellular reticular formation，MCRF）等，会导致 RBD 的发生[13]。

伴有RBD的PD与无RBD的PD临床表现是有差异的。ZHANG等[14]研究表明，与PD-RBD组相比，PD+RBD组的嗅觉障碍和日间嗜睡更加严重，且执行功能、言语记忆、视觉空间功能等认知领域的损害与RBD的严重程度是一致的。ROMENETS等[3]研究发现伴有RBD的PD患者具有特定的运动和非运动表现，如体位性低血压。黄婷婷等[2]发现伴发RBD的PD患者具有病程长、年龄大、运动症状及非运动症状受累严重等表现。根据临床观察，伴与不伴RBD的PD震颤表现也不尽相同。本研究通过MDS-UPDRS震颤量表对PD震颤进行量化分析，研究结果表明，伴有cpRBD的PD患者震颤程度重，这与LEE等[6]得出的在PD中RBD的有无与UPDRS震颤评分呈负相关的结论相违背，可能与研究中纳入PD患者的异质性有关，还需要进一步大样本的研究来探讨其相关性。本研究中，PD+cpRBD组患者震颤由首发侧肢体进展至对侧肢体的时间短，对左旋多巴的反应性差，与IRANZO A等[15]的研究结果一致。本研究还发现，在PD+cpRBD组中，以静止性震颤和动作性震颤为主，在PD-cpRBD组中，以静止性震颤和姿势性震颤为主；进一步将两组患者首发侧肢体的三种震颤分开比较，得出，PD+cpRBD组静止性震颤与姿势性震颤的幅度均高于对照组，而动作性震颤幅度在两组之间比较无明显差异，目前国内外尚缺乏对伴有RBD的PD患者震颤类型及幅度等特点的研究，我们将继续扩大样本量，并结合肌电检查，增加结果的可靠性，并进一步探讨其内在机制。

目前，帕金森病震颤的病理生理机制尚未完全清楚，一些学者认为，在PD中枢神经系统中可能存在一个涉及基底神经节和小脑环路的震颤网络结构，这个脑网络中的部分神经元的延迟或异步性放电，或者局部神经元的过度同步性放电会造成网络的不稳定性，导致震荡的出现[16]。当肢体处于静止时或某一稳定的姿势时，这个网络结构开始出现震荡，当动作的指令通过此网络结构时，震荡会停止，震颤消失，因此，PD的震颤以静止性震颤为主[17]。然而，为什么伴有RBD的PD震颤会相对较重呢？是因为脑中病变部位更广泛，增加了震颤网络的不稳定性，还是存在其他机制？需要更进一步的研究探索其内在机制。

本研究通过对帕金森患者的临床特征进行评估，对伴有RBD的PD震颤特征进行分析，探讨伴有RBD的PD震颤患者的震颤特征的差异。但是仍存在许多不足，如样本量太少，没有通过多导睡眠图检查来确诊RBD。我们将进一步联合脑电和肌电等神经电生理检查，探究RBD与震颤的相关性，增加对帕金森病发病机制的认识。

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Clinical features of Parkinson tremor with rapid eye movement sleep behavior disorder.

QIAO Di,YI Xinyan,ZHANG Xuan.Department of Neurology,Affiliated Jining NO.1 People's Hospital,Shandong Academy of Medical Sciences,Jining 272000,China.Tel：0537-2253345.

Objective To investigate clinical features of tremors in PD patients with rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD)and their response to medication.Methods PD patients were divided into PD with clinically possible(cp)RBD(PD+cpRBD)and PD without cpRBD(PD-cpRBD)according to RBDSQ scale.Hoehn&Yahr(H-Y)grade,UPDRS-III scale and MDS-UPDRS tremor scale were used to evaluate the motor function of the patients and amplitude of rest,kinetic and postural tremors of the first affected limbs.The results were compared between these two groups including the features of the general information and tremor aswell as the maximal improvement rate of UPDRS-III and MDS-UPDRS tremor scores to acute levodopa challenge test. Results A total of 42 PD patients with tremors were enrolled in this study,including 19 patients in PD+cpRBD group and 23 patients in PD-cpRBD group.There was no significant difference in sex,age,age of onset,duration of disease,UPDRS-Ⅲscore and H-Y grade between two groups (P>0.05).The tremor scores of the"off"state were significantly higher in PD+cpRBD group than in PD-cpRBD group (t=2.379，P=0.022).Compared with PD-cpRBD group,the progression of tremor from one side to other side was faster（u=-2.133，P=0.033）and the amplitude scores of rest and kinetic tremors were higher in PD+cpRBD group （rest tremor ：u=-2.956，P=0.003；kinetic tremor：u=-2.657，P=0.008）.The maximal improvement rate of UPDRS-Ⅲand tremor score was significantly higher in PD-cpRBD group than in PD+cpRBD group after taking levodopa/benserazide(200/50 mg) （UPDRS-Ⅲ：u=-3.134，P=0.002；tremor score： t=-3.189，P=0.003）.Conclusion The present study has demonstrated severe tremors especially rest and kinetic tremors and poor response to levodopa in PD patients with cpRBD.

Parkinson's disease rapid eye movement sleep behavior disorder tremor

R742.5

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.09.002

* 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院(济南250022）

△ 山东省医学科学院附属济宁市第一人民医院神经内科

※ 济宁医学院附属医院神经内科

○☆ 通信作者（E-mail：sdjnzx881@163.com）

2017-05-21）

李立）