氟伐他汀对冠心病患者血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达及临床意义

赵增光

·论著·

氟伐他汀对冠心病患者血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达及临床意义

赵增光

目的探讨氟伐他汀对冠心病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystain C)、白介素_10(interleukin_10，IL_10)及基质金属蛋白酶_9(matrix metalloproteinase，MMP_9)表达的影响及临床意义。方法将90例冠心病患者，采取随机数字表分为小剂量组与大剂量组，每组各45例，两组均给予常规治疗，小剂量组加用40mg的氟伐他汀，大剂量组加用80mg的氟伐他汀，每日1次，比较两组患者治疗前后心功能、血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平。结果两组患者治疗6个月后与治疗前比较左心室每搏量(SV)、左心室射血分数(LVEF)、E峰与A峰比值(E/A)均升高，左心室舒张末期内径(LVDd)降低，大剂量组与小剂量组比较上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗6个月后与治疗前比较Cystain、IL_10及MMP_9的表达水平降低，大剂量组与小剂量组比较上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组在治疗期间无1例患者发生恶心呕吐、头晕目眩、肝肾功能损伤等不良反应。结论大剂量氟伐他汀应用于冠心病治疗可有效改善患者血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平。

氟伐他汀；冠心病；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C；白细胞介素_10；基质金属蛋白酶_9

冠心病在发生发展过程中多存在着不同类型细胞因子表达水平的改变，其中比较具有代表性的为炎性因子以及基质金属蛋白酶家族，炎性细胞因子在缺血性再灌注损伤方面具有重要的生物学效应，而基质金属蛋白酶家族成员则可有效降解细胞外的基质，在心肌间质间的重构与基质的降解过程中均发挥重要作用[1]。另外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystain C)作为一种相对于肌酐更具有意义的肾功能标记物，在评估冠心病患者的疾病进展情况及预后恢复能力中也具有积极意义。大量资料显示，将他汀类药物应用于冠心病患者的治疗过程中一方面具有较为广泛的改善血管内皮功能、抑制血小板聚集的作用，另一方面还具有稳定斑块以及调节机体免疫功能的作用[2～4]。本文对冠心病患者分别给予不同剂量的氟伐他汀治疗，观察患者Cystain C、白介素_10(interleukin_10，IL_10)及基质金属蛋白酶_9(matrix metalloproteinase，MMP_9)水平的变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院自2014年6月至2015年6月收治的冠心病患者90例，均在我院确诊。纳入标准：冠状动脉两支及以上病变；符合第八版《内科学》中关于冠心病临床诊断标准[2]；在研究前未使用过或停止使用1个月的他汀类药物；NYHA心功能分级为Ⅱ级至Ⅲ级。排除急性心肌梗死、心脏瓣膜病、严重肝肾功能损害、甲状腺疾病者。采取随机数字表分为小剂量组与大剂量组，每组各45例。小剂量组男25例，女20例，年龄55～73岁，平均(66.34±3.62)岁；病程在2～5年，平均(3.92±1.31)年，其中合并高血压病13例，高血脂症15例，2型糖尿病11例。大剂量组男24例，女21例，年龄53～72岁，平均(67.11±3.24)岁；病程3～7年，平均(4.27±1.15)年，其中合并高血压病11例，高血脂症13例，2型糖尿病10例。两组患者一般资料相比差异无统计学意义。全部患者均签署了关于本次试验的知情权同意书，试验符合医学伦理会标准。

1.2 治疗方法：两组均给予常规治疗，包括β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，小剂量组加用40mg氟伐他汀(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20010518)，每日1次；大剂量组加用80mg氟伐他汀，每日1次。两组患者均用药6个月。

观察指标：比较两组患者治疗前及治疗6个月后超声心动图指标、血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平改善情况。(1)指派专业的心脏超声人员采用IE33心脏超声诊断仪(飞利浦公司)进行检测，探头频率在2.0至2.5MHz之间，扫描速度为50mm/s，监测的指标为左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左心室每搏量(stroke volume，SV)、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LEVF)、E峰与A峰比值(E/A比值)[5]。(2)抽取患者5ml的静脉血，采用投射比浊法对血清Cystain C测量，正常参考值为0.6～1.4mg/L，采用酶联免疫吸附法对血清IL_10、MMP_9的水平测量，所用仪器及试剂盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供。

2 结果

2.1 两组治疗前后超声心动图指标比较：两组治疗前比较LVDd、SV、LVEF、E/A均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗6个月后与治疗前比较SV、LVEF、E/A均升高，LVDd降低，大剂量组与小剂量组比较上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后超声心动图指标比较

注：与同组治疗前比较*P<0.05；与小剂量组治疗后比较△P<0.05

2.2 两组治疗前后血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平比较：两组治疗前比较血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平无统计学意义(P>0.05)。两组治疗6个月后与治疗前比较Cystain、IL_10及MMP_9的表达水平降低，大剂量组与小剂量组比较上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平比较

注：与同组治疗前比较*P<0.05；与小剂量组治疗后比较△P<0.05

2.3 两组治疗期间不良反应发生率比较：两组在治疗期间无1例患者发生恶心呕吐、头晕目眩、肝肾功能损伤等不良反应。

3 讨论

冠心病作为目前临床上一类发病率较高的心血管疾病，对患者的生命健康构成了较大的威胁[6]。有研究报道指出，慢性肾脏病可作为引起冠心病的一类独立因素，Cystain C作为一类非糖基化的碱性低分子量蛋白质，在通过肾小球时几乎全部都可在近端肾小管被代谢分解，且具有恒定的产生速度，故能够作为反映肾功能受损的有效血清学指标之一[7，8]。随着研究的不断深入，发现Cystain C的片段能对粒细胞的吞噬以及驱化功能造成影响，同时可对细胞外基质的重塑等过程发挥作用，与炎症反应相关，尤其是在血管病变以及血管重建过程中发挥着重要的作用，并与冠心病的发生发展成正相关性[9]。Cystain C可通过抑制半胱酸蛋白酶对细胞外基质的降解调节冠状动脉粥样斑块的稳定，有文献指出，稳定性心绞痛及不稳定型心绞痛患者的血清Cystain C水平明显高于健康人群，且当患者的冠心病病情加重时，则会表现出Cystain C表达水平的升高，甚至可随着该物质表达水平的升高可进一步加快冠心病的发生发展[10，11]。

IL_10作为机体中一类主要的抗炎细胞因子，主要由炎性细胞所产生，在人体中的主要生理作用在于可对单核细胞、T辅助1细胞、NK细胞及其他多种细胞因子等产生有效的抑制作用[12]。有临床研究资料显示，IL_10对于粥样动脉硬化斑块的形成也产生强大的抵抗作用，为此，当机体存在冠心病时，IL_10通常表现为水平升高的情况[13]。

冠心病在发生发展期间多伴随着不同程度的细胞因子的改变，当MMP_9的水平升高时，可通过增加斑块的不稳定型同时加速了对基质的降解，还可有效诱导心室重构对心肌造成的破坏，在进行合理用药治疗时，则可有效降低MMP_9的水平，从而达到延缓疾病进展的目的，在促进康复方面具有重要的意义。

在本次研究中，我们在常规治疗的基础上采用不同剂量的氟伐他汀对冠心病患者进行治疗，结果显示，两组治疗后与治疗前比较SV、LVEF、E/A均升高，LVDd降低，大剂量组与小剂量组相比上述指标改善更加显著，提示大剂量的氟伐他汀更能够有效改善患者的超声心动图指标，在一定程度上帮助缓解患者的心功能情况[14]。两组治疗6个月后与治疗前比较Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平降低，大剂量组与小剂量组相比上述指标改善更加显著，结果提示大剂量的氟伐他汀可通过消耗体内的Cystain C降低血清IL_10及MMP_9的表达，抑制机体炎性反应水平，改善机体的炎症状态，并有效降低机体Cystain C的水平，在一定程度上发挥稳定斑块的作用，与林建宁[15]于2014年的研究报道基本一致。值得注意的是，在采用大剂量氟伐他汀对冠心病进行治疗时需要对患者的身体情况进行合理的评估，对于身体情况较差或肝功能较差的患者，建议给予常规剂量的氟伐他汀，以确保治疗的安全性。

综上所述，大剂量相比于小剂量应用于冠心病的治疗过程中可有效促进改善患者的血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表达水平。由于本次试验样本量有限，仅进行了为期6个月的短期疗效随访，可能存在一定的缺陷，需通过进一步研究以得出精确的结论。

[1]吴志红，连晓芳，池云芳，等.缬沙坦与氟伐他汀降低阿霉素肾病大鼠蛋白尿及肾组织NF_κB表达实验研究[J].中国现代医生，2011，49(21)：6-8.

[2]葛均波，徐永健主编.内科学[M](第8版).人民卫生出版社，2013：90-91.

[3]倪娜，康云平，徐昊，等.天保宁对原发性高血压患者PAF、VWF和血小板聚集率的影响[J].医学研究杂志，2012，41(10)：158-160.

[4]孙丽娜，王宁夫.强化他汀治疗在冠心病患者治疗中的应用[J].心脑血管病防治，2013,13(4)：90-91.

[5]Hsu TW， Kuo KL， Hung SC， et al. Progression of kidneydisease in non_diabetic patients with coronary artery disease: predictive role of circulating matrix metalloproteinase_2,_3, and _9[J]. PLoS One，2013，8(7)：701-702.

[6]黄文军，刘俊明，高霞，等. 血清基质金属蛋白酶_2(MMP_2)和MMP_9与急性冠状动脉综合征的相关性研究[J].中国循环杂志，2013，28(2)：103-105.

[7]Opstad TB， Pettersen A， Arnesen H， et al. The co_existence of the IL_18 +183 A/G and MMP_9 _1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients[J]. PLoS One，2013，8(9)：755-756.

[8]吴艳民，刘玉洁，时晓迟，等.不同剂量氟伐他汀对冠心病患者瘦素、脂联素的影响[J]. 天津医科大学学报，2012，18(1)：53-55.

[9]Xu X， Wang L， Xu C， et al. Variations in matrix metalloproteinase_1, _3, and _9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population[J]. Coron Artery Dis，2013，24(4)：259-265.

[10]Hou ZH， Lu B， Gao Y， et al. Matrix metalloproteinase_9 (MMP_9) and myeloperoxidase (MPO) levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography[J]. Acad Radiol，2013，20(1)：25-31.

[11]Golovkin AS， Matveeva VG， Grigor'ev EV， et al. Postoperative dynamic changes in matrix metalloproteinase levels in patients with coronary artery bypass graft procedure complications[J]. Kardiologiia，2012，52(9)：4-7.

[12]董丽宏.不同剂量氟伐他汀对老年不稳定型心绞痛患者血清MMP_3水平的影响[J].中国老年学杂志，2011，31(16)：3156-3157.

[13]白振宇.老年心力衰竭患者血清脑钠肽和同型半胱氨酸诊断价值的比较[J]．中国实用医药，2014，9(23):28-29．

[14]许志群，欧柏青，夏澍.短期大剂量氟伐他汀治疗老年不稳定型心绞痛的疗效及安全性[J].中国现代医生，2012，50(36)：50-53.

[15]林建宁，钱国，高凌波.氟伐他汀联合天保宁对冠心病患者的疗效及对血清基质金属蛋白酶的影响[J].中国现代医生，2014,52(10)：78-79.

ClinicalSignificanceofFluvastatinonSerumCystainC,IL_10andtheExpressionofMMP_9inPatientswithCoronaryHeartDisease.

ZHAOZeng_guang.

TheSecondPeople’sHospitalofNeijiang,Sichuan641100,China

ObjectiveTo explore clinical significance of Fluvastatin on serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 in patients with coronary heart disease (CHD).Methods90 cases of patients with coronary heart disease (CHD) in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected and divided into low_dose group and high_dose group in accordance with the random number table. Each group had 45 cases and was given conventional treatment. The low_dose group was treated with 40mg fluvastatin while the high_dose group was treated with 80mg fluvastatin once daily. The cardiac function, serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 levels were compared between the two groups before and after treatment.ResultsCompared with pre_treatment, the SV, LVEF, E/A in both groups were all significantly increased while the LVDd was significantly decreased after six_month treatment. The above indexes in high_dose group were significantly better than low_dose group (P<0.05). Compared with pre_treatment, Cystain, IL_10 and the expression of MMP_9 levels in both groups were all significantly increased after six_month treatment. These indexes in high_dose group were significantly better than low_dose group as well (P<0.05). There were no adverse reactions such as nausea, vomiting, dizziness, liver and kidney dysfunction in two groups during the treatment period.ConclusionsHigh dose fluvastatin can effectively promote levels of serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 in the treatment of coronary heart disease.

Fluorine laval statin; Coronary heart disease; Cysteine protease inhibitors; Interleukin_10; Matrix metalloproteinase 9

641100 四川省内江市第二人民医院心内科

赵增光(1981_)，硕士，主治医师

R541.4

A

1009_816X(2017)04_0260_03

10.3969/j.issn.1009_816x.2017.04.05

2017_2_11)