口服磷酸奥司他韦引起严重精神症状1例并文献复习

杜方兵 杨万春

口服磷酸奥司他韦引起严重精神症状1例并文献复习

杜方兵 杨万春

病例资料

患者，杜某某，男，70岁，系“咳嗽伴胸闷、发热4天”于2014年2月7日入院。入院前5天受凉后出现咳嗽、胸闷不适，伴有发热，体温最高39℃，外院输注头孢他啶3天,症状无好转。发病前1周内无禽类接触史，无发热病人以及禽流感病人接触史，周围接触者无类似病史。既往有高血压病史多年(口服复方降压片)。入院时查体：T：39.6℃，P：90次/分，R：21次/分，BP：152/60mmHg，SpO290%(末梢血氧)。神志清楚，精神差。口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，两下肺可闻及少许湿啰音，心率90次/分，律齐，腹平软，全腹部无压痛，无反跳痛，生理反射存在，病理征未引出。2月7日血常规：白细胞7.54×109/L，中性粒细胞6.14×109/L，红细胞5.00×1012/L，血红蛋白152g/L，血小板164.0×109/L。血气分析： pH 7.525，PaO250mmHg，PaCO226.3 mmHg，BE-1 mmol/L。02月07日胸部CT提示：两肺多发斑片状模糊病灶(见图a)。入院诊断“重症肺炎；I型呼吸衰竭”。予头孢哌酮舒巴坦联合阿奇霉素抗感染治疗，同时行无创呼吸机辅助通气改善患者缺氧。患者持续高热，最高39.8℃，退热处理后体温控制不理想。2月9日复查胸部CT两肺斑片状病灶较前明显增多，并出现双侧少量胸腔积液(见图b)。患者病情进展迅速，咽拭子甲型流感病毒初步筛查实验阴性。根据国家卫计委发布《2014版人感染H7N9禽流感诊疗方案》[1]中，关于甲型流感病毒抗原快速检测阴性但病情快速进展及其他不明原因肺炎病例亦应使用抗病毒药物的原则，于2月9日起加用磷酸奥司他韦75mg bid口服。2月10日夜间患者体温逐渐下降，2月11日体温基本正常，2月12日出现轻度谵妄，2月13日出现兴奋、思维紊乱、幻觉并在病房内随地大小便，谩骂攻击医护人员。行颅脑CT检查未见异常。患者既往无精神疾病史，精神科会诊后，排除了精神刺激因素，出现的精神症状考虑是由磷酸奥司他韦引起，故立即停药。停药后当天，患者情绪渐渐稳定，精神症状逐渐减轻，2天后精神症状完全消失。继续予以无创机械通气及对症治疗，病情稳定于2014年3月30日复查胸部CT病灶基本吸收后出院(见图c)。后随访24个月未再出现过类似精神症状。

图a 02月07日两肺多发病灶 图b 2月9日两肺病灶较前明显增多，并出现双侧少量胸腔积液 图c 3月30日两肺病灶基本吸收

讨 论

磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate，商品名达菲)是神经氨酸酶抑制剂，能够通过阻断病毒的神经氨酸酶来阻止流感病毒侵犯呼吸道细胞。磷酸奥司他韦可以减少流感的并发症，同时明显减少了抗生素的使用，因此成为目前治疗流感的常用药物，也是抗禽流感病毒的有效药物之一[2-3]。

临床实践中磷酸奥司他韦的副作用主要是乏力、头痛和腹痛等[4]，但服用磷酸奥司他韦期间也出现过神经精神不良事件的报道，表现为行为异常和谵妄，且多见于儿童和青少年。本例患者为老年人，口服磷酸奥司他韦后出现神经精神异常，表现为躁狂、易怒、行为异常等。患者及其直系亲属均无神经精神类疾病病史。治疗过程中使用的药物也无容易导致精神神经障碍的药物。停用磷酸奥司他韦，其它药物按照原剂量及原给药途径继续使用，患者行为异常等症状24小时内明显好转，48小时后完全正常。由此我们推断磷酸奥司他韦与该患者神经精神不良事件之间存在联系，甚至可能是导致患者行为异常的原因，但具体的机制尚不清楚。

磷酸奥司他韦是否直接引起神经精神不良事件一直存在争议。一方面是因为流感本身可以导致的脑炎或者脑病，进而出现意识障碍和惊厥等神经精神症状[5]，这与磷酸奥司他韦引起的神经精神不良事件难以区分；另一方面多数患者可能存在同时服用多种药物或者不排除合并癔症等其它情况。早期有关磷酸奥司他韦引起神经精神不良事件的报道主要见于日本，例如2005年至2007年日本报道了多起16岁以下儿童服用奥司他韦后出现神经精神不良反应，表现为谵妄、幻觉、精神错乱、行为异常、惊厥等，甚至导致12名青少年死亡。不过近来也有英国等国家报道儿童服用磷酸奥司他韦后出现轻度神经精神障碍[6]。2008年Toovey S等学者分析了主要来自日本、美国和其它地区共计2466例不良反应报告，发现出现神经精神不良事件的具体情况如下：日本儿童99例/100万例，日本成人28例/100万例，美国儿童19例/100万例，美国成人8例/100万例。16岁以下的儿童比成人更易发生(儿童1808例/2218例，成人658例/833例)，且通常出现在开始使用磷酸奥司他韦的最初48小时内；神经精神不良事件主要表现为行为异常(1160例，38.0%)和谵妄(661例，21.7%)。上述数据说明应用磷酸奥司他韦过程中的确可能出现神经精神不良事件，但该学者认为这并不高于磷酸奥司他韦三期临床试验时报道的轻度神经精神不良事件的发生率，同时动物实验也证实磷酸奥司他韦在脑组织中浓度低，不存在致使神经精神不良事件发生的机制[7]。其他学者同样发现使用磷酸奥司他韦的流感患者组，神经精神不良事件发生率不高于未使用患者组[8]。随着对磷酸奥司他韦的深入研究，上述观点遭到了质疑。Jefferson T等学者分析2.4万人的临床试验结后认为磷酸奥司他韦只是缓解流感的症状，作为预防药物使用时，磷酸奥司他韦会增加精神障碍的风险[9]。近期也有研究证实幼年大鼠脑组织内奥司他韦的浓度远高于成年大鼠，同时提出如果相同情况发生在人类的话，这可能就是儿童和青少年使用磷酸奥司他韦后容易出现神经精神事件的原因[10]。因此我们推测使用磷酸奥司他韦是否出现神经精神不良事件与人种及年龄有关，这可能是因为磷酸奥司他韦在体内各个组织器官的浓度存在个体差异性，但有待进一步验证。

总之，使用磷酸奥司他韦期间的确可能出现神经精神不良事件，但是否与磷酸奥司他韦直接相关尚需进一步证实。值得注意的是，磷酸奥司他韦使用期间应警惕可能出现的神经精神不良事件。

[1] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.人感染H7N9禽流感诊疗方案(2014年版)[J].中华临床感染病杂志,2014,7(1):1-3.

[2] Whitley RJ,Hayden FG,Reisinger KS,et al.Oral oseltamivir treatment of influenza in children[J].Pediatr Infect Dis J,2001,20(2):127-133.

[3] Lye DC,Ang BS,Leo YS.Review of human infections with avian influenza H5N1 and proposed local clinical management guideline[J].Ann Acad Med Singapore,2007,36(4):285-292.

[4] Wallensten A,Oliver I,Lewis D,et al.Compliance and side effects of prophylactic oseltamivir treatment in a school in South West England[J].Euro Surveill,2009,14(30):19285.

[5] Wang GF,Li W,Li K.Acute encephalopathy and encephalitis caused by influenza virus infection[J].Curr Opin Neurol,2010,23(3):305-311.

[6] Kitching A,Roche A,Balasegaram S,et al.Oseltamivir adherence and side effects among children in three London schools affected by influenza A(H1N1)v,May 2009-an internet-based cross-sectional survey[J].Euro Surveill,2009,14(30):19287.

[7] Toovey S,Rayner C,Prinssen E,et al.Assessment of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir: a comprehensive review[J].Drug Saf,2008,31(12):1097-1114.

[8] Smith JR,Sacks S.Incidence of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir or no antiviral treatment[J].Int J Clin Pract,2009,63(4):596-605.

[9] Jefferson T,Jones MA,Doshi P,et al.Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD008965.

[10] Morimoto K,Nagami T,Matsumoto N,et al.Developmental changes of brain distribution and localization of oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802 in rats[J].J Toxicol Sci,2012,37(6):1217-1223.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.053

230011 安徽 合肥， 合肥市第二人民医院呼吸内科

2017-04-20]