慢性阻塞性肺疾病血清激活素A表达的临床意义

张俊 冯艳 陈如华 丁辉

·论著·

慢性阻塞性肺疾病血清激活素A表达的临床意义

张俊 冯艳 陈如华 丁辉

目的探讨慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者血清激活素A(Activin A)表达变化对判断病情严重程度的临床意义。方法选择90例慢阻肺急性加重期(AECOPD)患者作为实验组，根据肺功能分轻-中度组50例，重-极重度组40例，并根据治疗分为慢阻肺缓解组和非缓解组，以健康体检者60例作为对照组；采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定各组血清Activin A水平。结果与健康对照组相比，慢阻肺患者血清Activin A明显增高(Plt;0.05)；肺功能重-极重度AECOPD患者血清Activin A水平高于轻-中度组(Plt;0.05)，经治疗慢阻肺缓解组Activin A水平低于非缓解组(Plt;0.05)。进一步研究发现：AECOPD患者血清Activin A含量随FEV1%降低而增高，呈负相关(r=-0.84,Plt;0.05)，与FEV1/FVC呈显著负相关(r=-0.62,Plt;0.05)。结论Activin A调控慢阻肺气道炎症，对反映AECOPD病情严重程度具有重要临床意义。

慢性阻塞性肺疾病；激活素A

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,慢阻肺)是一种可引起肺实质、气道及肺血管炎性反应，以进行性气流受限加重为特征的肺部慢性疾病[1]。肺部异常炎症反应刺激包括中性粒细胞、T淋巴细胞及巨噬细胞在内的炎性细胞增多，释放多种炎症介质，导致持续损伤引起气道阻塞[2]。近年来，慢阻肺发病率及病死率并没有因为研究的深入而呈下降趋势，慢阻肺机制依然是研究的难点和重点之一[3]。目前研究发现：转化生长因子(Transform growth factor-β, TGF-β)超家族成员激活素A(Activin A)表达水平与机体炎症反应程度相关[4]。魏群等发现支气管哮喘患者患者血清Activin A水平明显升高[5]。但Activin A与慢阻肺严重程度未见相关报道。我们通过检测疾病严重程度不同的慢阻肺患者血清Activin A表达水平，探讨Activin A对慢阻肺病情严重程度的指导价值。

资料与方法

一、研究对象

收集2014年10月至2016年10月在本院呼吸内科住院的慢阻肺患者90例，诊断标准符合中华医学会慢阻肺诊治指南[6]；并排除①具有糖尿病、肿瘤及自身免疫相关疾病等；②妊娠及哺乳期妇女；③近1个月内使用类固醇类药物；其中男性53例，女性37例；年龄61-87岁，平均(72.7士13.3)岁。其中根据肺功能检测分为慢阻肺轻-中度组50例，重-极重度组40例；根据治疗后临床症状改善分为慢阻肺缓解组和非缓解组。另选健康体检者60例作为对照组，其中男性34例，女性26例，年龄52-78岁，平均年龄(67.1±11.3)岁。研究对象性别、年龄等一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究全部受试者均签署知情同意书。

二、处理方案

所有入组人员于次日清晨空腹外周静脉抽血10 mL，1500 rpn 离心10 min，分离血浆，收集上清液置于-20℃冰箱保存备用。通过双抗体夹心酶联免疫吸附法ELISA检测血清Activin A 水平，操作步骤按照上海晶抗生物工程有限公司提供的ELISA试剂盒说明书进行。

通过肺功能检测仪(HP Deskjet 3748)检测患者肺功能指标，主要参数包括：第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)及第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)。按照慢阻肺指南[6]，肺功能分级为轻-中度、重-极重度。

三、统计学方法

通过SPSS17.0统计软件处理数据，计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用单因素方差分析，相关性分析采用pearson检验，以Plt;0.05认为具有统计学差异。

结 果

一、慢阻肺各组患者Activin A 表达变化

AECOPD患者经治疗后症状缓解患者血清Activin A水平高于正常对照组，两组差异具有统计学意义(Plt;0.05)；进一步研究发现：与慢阻肺缓解组和正常对照组相比，AECOPD患者经治疗后症状非缓解者血清Activin A水平显著升高，两两组间比较差异具有统计学意义(Plt;0.05)，提示血清Activin A水平与慢阻肺患者治疗效果相关。(见表1)。

二、慢阻肺不同病情严重程度患者血清Activin A表达水平

按照慢阻肺诊治指南，通过肺功能检测评估慢阻肺患者病情严重程度，分为轻-中度和重-极重度组。通过检测发现，重-极重度组慢阻肺患者Activin A明显高于轻-中度组患者；轻-中度组患者Activin A高于正常对照组，具有统计学意义(Plt;0.05)，提示慢阻肺患者Activin A表达水平与病情严重程度相关。(见表2)。

三、慢阻肺患者血清Activin A水平与肺功能参数相关性分析

进一步研究慢阻肺患者血清Activin A水平与肺功能变化的相关性，我们分析发现慢阻肺患者血清Activin A水平与FEV1%呈显著负相关(r=-0.84,Plt;0.05)，与FEV1/FVC呈显著负相关(r=-0.62,Plt;0.05)，提示血清Activin A上调程度与慢阻肺病情严重程度具有一致性。

表1 慢阻肺各组患者炎症细胞、HMGB1和FB表达水平

与对照组比较，*Plt;0.05；与慢阻肺缓解期组比较，#Plt;0.05

表2 不同病情严重程度慢阻肺患者炎症细胞、HMGB1和FB表达水平

*与对照组比较，Plt;0.05；#与轻-中度组比较，Plt;0.05

讨 论

多种因素诱发慢阻肺患者异常炎症反应，促进中性粒细胞激活和肺部积聚，通过释放多种炎症介质导致肺泡组织和气道的持续损伤，诱导慢阻肺急性加重，加剧病情恶化和进展[7]，导致肺功能受损。通过观察慢阻肺患者血清炎症因子的表达变化，对深入认识慢阻肺发病机理，评估慢阻肺严重程度和预后具有重要的临床价值。

以往研究发现，作为调控细胞生理活性的重要调节因子，血清Activin A水平异常增高，可导致组织细胞分化、增殖及代谢异常[8]。炎症反应加重可激活机体炎症细胞，释放IL-1β、TNF-α及IL-6等因子，刺激外周血中性粒细胞分泌大量Activin A[9]，进一步加剧单核巨噬细胞产生IL-1β、TNF-α等多种炎症介质[10]，形成恶性循环，加重机体炎症反应。Jones等[11]证实血清Activin A升高水平与败血症患者死亡率密切相关。有学者认为支气管哮喘患者患者血清Activin A水平明显升高，可能参与哮喘气道重塑[5]。慢阻肺肺组织Activin A蛋白及mRNA水平显著升高，定位研究证实多集中于气道上皮细胞和平滑肌细胞[12]。与樊晓曦等研究相一致[13]，我们证实AECOPD患者较对照组血清Activin A水平显著升高，提示与急性炎症反应有关，可作为反映慢阻肺急性发作的指示因子。由于糖皮质激素对Activin A有调节作用[14]，我们入选研究对象时排除近1个月内使用类固醇类药物慢阻肺患者。炎症反应引起Activin A表达增高，促进炎症因子的表达，加重局部炎症反应。而在慢阻肺缓解患者，因气道炎症及全身炎症得以控制，炎症因子的释放也相应减少。我们发现Activin A表达水平有所降低，提示Activin A参与慢阻肺气道炎症反应。事实上，我们发现与轻-中度肺功能下降的慢阻肺患者相比，重-极重度组患者血清Activin A水平增高，提示Activin A与慢阻肺病情严重程度相一致。进一步研究发现：AECOPD患者缓解组患者血清Activin A水平在显著低于非缓解组患者，提示血清Activin A水平可作为评价治疗效果的敏感指标。

为进一步证实血清Activin A水平变化与慢阻肺病情严重程度的一致性，我们分析入选慢阻肺患者血清Activin A水平和肺功能指标的相关性发现，血清Activin A水平与肺功能指标FEV1%和FEV1/FVC呈显著负相关(Plt;0. 05)，提示血清Activin A水平的上调程度与慢阻肺严重程度具有一致性，亦进一步证实Activin A参与了慢阻肺发病机制及病理生理过程，与肺功能的损伤程度密切相关。

综上所述，慢阻肺患者血清Activin A水平与肺功能变化密切相关，其表达变化能反映慢阻肺的病情严重程度和治疗效果。检测血清中Activin A水平变化有助于评估慢阻肺病情进程，为患者的预后提供判断依据。下一步将细化研究Activin A在慢阻肺的具体机理。

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MeasurementandclinicalapplicationofactivinAinchronicobstructivepulmonarydisease

ZHANGJun,FENYan,CHENRu-hua,DINGHui
DepartmentofPulmonaryMedicine,YixingPeople’sHospital,Yixing,Jiangsu214200,China

ObjectiveTo investigate the clinical significance of activin A in COPD patients.Methods90 COPD patients were divided into two subgroups: 50 cases in the mild moderate group and 40 cases in the severe group based on disease severity, or the remission group and the non-remission group based on curative effect, and another 60 healthy people were taken as the control group. All cases were followed with pulmonary function test with FEV1% and FEV1/FVC as indexes, and the level of activin A was detected by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsThe level of serum activin A in COPD was significantly higher than in healthy people (Plt;0.05). The level of serum activin A in the severe group and the non-remission group was higher than in the mild group and the remission group (Plt;0.05). The serum concentration of activin A was negatively correlated with FEV1(r=-0.84,Plt;0.05) and FEV1/FVC (r=-0.62,Plt;0.05).ConclusionActivin A has important clinical application with participating airway inflammation and judging severity of COPD.

COPD; activin A

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.001

江苏省卫计委科教强卫项目(QNRC2016210)、江苏省卫生厅医改科研课题基金(YG201408)、国家自然科学基金(No 81500049)资助

214200 江苏 宜兴，宜兴市人民医院呼吸内科

丁辉，E-mail:dh1350519@163.com

2017-3-30]