转化生长因子β1基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化相关性的Meta分析

张琳 李世平 赵典朋 王蒙 耿超

转化生长因子β1基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化相关性的Meta分析

张琳 李世平 赵典朋 王蒙 耿超

作者单位：261000 潍坊 潍坊医学院附属医院肝胆胰外科

目的探讨转化生长因子β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化的相关性。方法检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库（WanFang Data），筛选TGF-β1-509及-869位点基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化的病例对照研究，应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入文献5篇，共586例乙型肝炎肝硬化患者，对照病例551例。Meta分析结果显示：FGF-β1-509位点基因型和-509位点 T等位基因与乙型肝炎肝硬化均无相关性（OR=1.04，95%CI：0.79～1.36；OR=1.09，95%CI：0.92～1.28）；FGF-β1-869 位点基因型和-869 位点 C 等位基因与乙型肝炎肝硬化亦无相关性（OR=1.61，95%CI：1.17～2.21；OR=1.02，95%CI：0.82～1.27）。结论TGF-β1-509及-869位点基因型与等位基因均与我国乙型肝炎肝硬化无关联。

转化生长因子β1；基因多态性；乙型肝炎；肝硬化；Meta分析

乙型肝炎是世界性公共卫生难题，难以有效控制，肝硬化由乙型肝炎病毒对肝脏组织功能损害引发，表现为肝细胞坏死、结缔纤维组织增生、假小叶形成，后期因肝脏由代偿期转为失代偿期而出现门脉高压、多器官受累，甚至癌变，但其发病机制尚未清楚［1-3］。肝硬化具有一定“体质性”，同一症状不同患者预后可能不同，可能受遗传因素影响［4-5］。转化生长因子β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）参与肝纤维化的形成，通过刺激胞外基质合成且阻碍降解发挥作用［6］。多项研究表明 TGF-β1-509、TGF-β1-869 位点的基因多态性均可影响TGF-β1的血液浓度，同时影响肝纤维化进展［7-8］。但众多研究结果并不一致，本研究通过对相关文献的研究结果进行合并分析，以期探讨TGF-β1基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

检索已发表的关于TGF-β1基因多态性与我国乙型肝炎肝硬化相关性的病例对照研究，病例组为乙型肝炎肝硬化患者，均为符合中华医学会诊断标准［9］的我国乙型肝炎肝硬化患者；对照组为健康人群。纳入文献均为全文文献，发表语种限定中文和英文。

1.2 评价指标

主要结局指标为TGF-β1-509位点各基因型及各等位基因、TGF-β1-869位点各基因型及各等位基因。

1.3 文献检索

检索 PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据（WanFang Data）等数据库，文献检索时限均为建库至2016年10月。中文关键词为“转化生长因子-β1（TGF-β1）”、“基因多态性”、“乙型肝炎”、“肝硬化”和“中国”。英文关键词为“Polymorphism”、“Hepatitis B”、“Cirrhosis”和“China”。

1.4 资料提取

由两名评价员独立评价所有纳入研究文献的质量并提取资料，如存在分歧则通过征求第三方意见解决。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行统计分析。若研究间无异质性用固定效应模型合并效应量，若有异质性则采用随机效应模型合并效应量，再对异质性原因作进一步分析。处理效应量用优势比（ORs）和 95%可信区间（95%CI）表示，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

共检索到相关英文文献54篇，中文文献33篇。经逐一筛选、评价，排除不合格或重复文献，最后纳入文献5篇，共586例乙型肝炎肝硬化患者符合入选标准进入研究，对照病例551例。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 TGF-β1-509位点基因型与乙型肝炎肝硬化的关系 异质性检验结果显示存在异质性（χ2=28.18，Plt;0.001，I2=86%），故采用随机效应模型。将 TGF-β1-509位点TT及CT基因型设定为危险因素进行Meta分析，结果显示FGF-β1-509位点基因型与乙型肝炎肝硬化无相关性（OR=1.04，95%CI：0.79～1.36），见图 1。

图1 TGF-β1-509基因型森林图

2.2.2 TGF-β1-509位点等位基因与乙型肝炎肝硬化关系 异质性检验结果显示存在异质性（χ2=23.54，Plt;0.001，I2=83%），故采用随机效应模型。将TGF-β1-509位点T等位基因设定为危险因素进行Meta分析，结果显示TGF-β1-509位点T等位基因与乙型肝炎肝硬化无相关性（OR=1.09，95%CI：0.92～1.28），见图 2。

图2 TGF-β1-509等位基因森林图

2.2.3 TGF-β1-869位点基因型与乙型肝炎肝硬化的关系 异质性检验结果显示存在异质性（χ2=24.91，Plt;0.001，I2=92%），采用随机效应模型。将 TGF-β1-869位点CC及TC基因型设定为危险因素进行Meta分析，结果显示TGF-β1-509位点基因型与乙型肝炎肝硬化无相关性（OR=1.61，95%CI：1.17～2.21），见图 3。

2.2.4 TGF-β1-869位点等位基因与乙型肝炎肝硬化的关系 异质性检验结果显示存在异质性（χ2=8.23，Plt;0.001，I2=76%），故采用随机效应模型。将TGF-β1-869位点C等位基因设定为危险因素进行Meta分析，结果显示TGF-β1-869位点C等位基因与乙型肝炎肝硬化没有相关性（OR=1.02，95%CI：0.82～1.27），见图 4。

图3 TGF-β1-869基因型森林图

图4 TGF-β1-869等位基因森林图

3 讨论

TGF-β1是与肝纤维化发生发展密切相关的重要分子，定位于染色体19q13，存在8个SNP位点。在国外人群研究中发现 TGF-β1-509、TGF-β1-869 和 TGF-β1-988等位点可能存在基因多态性。而国内研究发现 TGF-β1-509、TGF-β1-869 两个位点亦可能存在基因多态性［14-15］。研究显示，TGF-β1-509 CT 基因多态性与阿尔茨海默病、乳腺癌、慢性乙型肝炎肝癌有关［16］。近年有关基因多态性与乙型肝炎肝硬化关系的研究较多，但结果存在较大差异。本研究通过质量评估筛选了近年 5 篇文献，探讨 TGF-β1-509、TGF-β1-869 位点与中国人群乙型肝炎肝硬化的相关性。结果发现TGF-β1-509、TGF-β1-869 位点基因多态性与乙型肝炎肝硬化无相关性，与张志强等［17］研究结果存在差异，可能由文献选择及质量评估存在差异所致。本次纳入文献亦存在相悖结论，在异质性分析中各结局指标均存在较大的异质性，因此采用随机效应模型。在TGF-β1-509 位点分析中，粟华等［10］及罗斌等［12］两篇文献得出了对立的结论，是造成异质性较大的原因，而TGF-β1-869位点异质性较大的主要原因与石伟珍等［13］的研究结论存在差异有关。但引起不同研究的结论存在差异性的原因尚不明确。

韩国一项研究发现 TGF-β1-509、TGF-β1-869 位点存在基因多态性［18］。对波西米亚人群的研究发现TGF-β1-988位点仅存在C等位基因而无A等位基因，可见在不同人群、种族之间亦存在差异性［19］。这种差异可能来自于TGF-β1在血浆中的浓度。有研究显示，TGF-β1-509 CT基因多态性对健康人群血浆浓度无影响，但在乙型肝炎肝硬化人群中，则与血浆浓度水平显著相关，TGF-β1-509 CC基因型可导致更高的TGF-β1血浆浓度［20］。同时，其他物质胶原、透明质酸等也可能影响TGF-β1的血浆浓度［21］。由此推测，TGF-β1基因多态性可能通过影响血浆浓度水平影响乙肝肝硬化的发生。

本研究发现 TGF-β1-509、TGF-β1-869 位点基因多态性与我国乙肝肝硬化无相关性，但未考虑到其他外界因素的影响、其他因子的协同作用，因此有关结论尚需进一步研究加以论证。

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Correlation of TGF-β1 polymorphisms with cirrhosis after Hepatitis B infec-tion in China：a meta-analysis

Zhang Lin，Li Shiping，Zhao Dianpeng，Wang Meng，Geng Chao（Department of Hepatopancreatobiliary Surgery ，Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Weifang 261000，P.R.China）

Li Shiping.E-mail：13406674038@163.com

ObjectiveTo meta-analyze the literature on possible correlation of TGF-β1 polymorphism with cirrhosis after Hepatitis B infection in China.MethodsRelevant case-control studies were identified in PubMed，Cochrane Library，EMbase，CNKI，CBM，and WanFang databases，and data were meta-analyzed using RevMan 5.3.ResultsA total of five studies involving 586 cases were identified.Metaanalysis suggests that presence of cirrhosis after Hepatitis B infection is not significantly associated with the-509 genotype（OR＝1.04，95%CI：0.79-1.36），the T allele at-509（OR＝1.09，95%CI：0.92-1.28），the T allele at-869（OR＝1.02，95%CI：0.82-1.27），or the-869 genotype （OR＝1.61，95%CI：1.17-2.21）.No significant publication bias was found.ConclusionGenotypes or alleles at the TGF-β1 polymorphisms-509 and-869 are not significantly associated with occurrence of cirrhosis after Hepatitis B infection in China.

TGF-β1；Polymorphism；Hepatitis B；Cirrhosis；Meta-analysis

R575.2

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.12

李世平。E-mail：13406674038@163.com

［2017-05-04收稿］［2017-07-03修回］［编辑 罗惠予］