雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的疗效分析

赖林 侯恩存 陆运鑫 谭智威 韦佳良 潘星辰

雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的疗效分析

赖林 侯恩存 陆运鑫 谭智威 韦佳良 潘星辰

作者单位：530011 南宁 广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤二科

目的观察单药雷替曲塞在老年晚期结直肠癌二线治疗中的疗效、安全性和影响预后的因素。方法回顾性分析2012年1月至2016年12月在我院确诊并使用单药雷替曲塞二线化疗的老年晚期结直肠癌患者的资料。结果符合入组条件患者27例，有效率为3.7%（1/27），疾病控制率为48.1%（13/27），中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为10.0个月，毒副反应以Ⅰ~Ⅱ级为主，主要为粒细胞减少、贫血、转氨酶异常、疲乏及恶心呕吐。多因素分析显示PS评分状态及有无肝转移是影响患者预后的独立因素。结论雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌安全有效，值得临床推广应用。

结直肠肿瘤；晚期；老年人；雷替曲塞；疗效

在我国随着人口老龄化加剧，老年结直肠癌的发病率也呈上升趋势，65岁后逐步进入发病高峰［1］。但目前老年结直肠癌的临床研究并不充分，此类患者常常在临床试验中被忽视或剔除。老年患者脏器储备功能较差，且往往合并多种基础疾病，故选择有效低毒的化疗方案尤为重要。雷替曲塞是一种特异的胸腺嘧啶合成酶（thymidilate synthase，TS）抑制剂，其与氟尿嘧啶（5-FU）相比具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞活性，且用药方便，毒副反应较轻，与5-FU无交叉耐药。2012年欧洲肿瘤学会（european society for medical oncology，ESMO）［2］及英国国家卫生与临床优化研究所（national institute for health and clinical excellence，NICE）指南［3］推荐其可作为 5-FU 耐药或者不适宜使用5-FU患者的有效替代药物。本研究回顾性分析我院采用单药雷替曲塞进行二线治疗的27例老年晚期结直肠癌患者临床资料，为探索安全有效的老年晚期结直肠癌二线化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 入组标准

⑴2012年1月至2016年12月在广西中医药大学附属瑞康医院就诊，经病理学检查明确诊断为结直肠癌，并依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2017 年第 8 版诊断标准诊断为Ⅵ期的患者；⑵曾接受一线结直肠癌标准化疗方案（FOLFOX、SOX或 XELOX）治疗，病情进展而采用雷替曲塞单药二线治疗；⑶年龄≥65岁；⑷体力状态（performance status，PS）评分为 0~2 分，预估生存期≥3个月；⑸经CT或者MRI检查至少有1个可测量的病灶（病灶直径 ＞1 cm）；⑹未见中枢神经系统转移，且无重要器官功能损害发生；⑺未合并其他原发恶性肿瘤，无其他严重疾患或器官功能障碍不适合化疗者；⑻无严重药物过敏史。

1.2 治疗方法

注射用雷替曲塞3 mg/m2，第1天，滴注15 min，每3周为1疗程。每2个疗程评价疗效。

1.3 病例收集和随访

收集符合入选条件的住院患者，查阅病历并记录年龄、TNM分期、病理类型、分化程度、治疗方案、临床疗效以及毒副反应。所有病例通过返院复查或电话随访至2017年3月30日。

1.4 疗效和毒副反应评估

根据RECIST 1.1［4］评价标准进行近期疗效评估，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评估远期疗效。PFS定义为从二线化疗第1天起至患者肿瘤进展或死亡的时间。OS定义为从二线化疗第1天起至患者死亡或随访截止时间。

根据《美国国家癌症研究所-通用毒性标准》（NCI-CTC）4.0版［5］的分级标准将毒副反应分为Ⅰ~Ⅳ级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计。定量资料用均数±标准差（±s）描述，定性资料用例数及百分比描述。生存分析应用Kaplan-Meier法和log-rank法。评估可能影响预后的临床特征应用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共27例患者符合标准纳入研究，其中男性16例，女性 11例，年龄 65~79岁，平均年龄（71.5±4.7）岁；其中患冠心病2例，心电图检查示完全性右束支传导阻滞，其余25例心电图检查均未见明显异常；患高血压病15例，血压均控制平稳。所有患者均无糖尿病和心脏功能衰竭病史，化疗前均无明显肝肾功能异常。应用单药雷替曲塞周期数最多为6个周期，最少为2个周期。见表1。

表1 27例患者一般临床资料（n）

2.2 疗效评价

2.2.1 近期疗效 27例患者均可评估近期疗效，其中获PR 1例（3.7%）、SD12例（44.4%）、PD14例（51.9%），RR为3.7%，DCR为48.1%。

2.2.2 远期疗效 27例患者采用电话形式随访，截至2017年3月30日，无失访病例，均可评估远期疗效。中位 PFS为 3.8 个月（95%CI：3.38~4.22），见图 1；中位OS为 10.0个月（95%CI：8.99~11.01），见图 2。

图1 无进展生存曲线

图2 总生存曲线

2.3 毒副反应

血液学毒副反应主要为粒细胞减少和贫血，非血液学毒副反应主要为转氨酶异常、疲乏和恶心呕吐，均以Ⅰ~Ⅱ级多见。见表2。

2.4 临床特征与预后的关系

2.4.1 单因素分析 对年龄、性别、PS评分、组织类型、有无肝转移、有无肺转移、一线化疗方案等7个因素进行单因素分析，结果显示PS评分状态、有无肝转移是影响患者预后的相关因素，PS评分0~1分及无肝转移者生存期有明显优势。见表3。

2.4.2 COX回归模型多因素分析 将单因素分析所显示的两个对预后有影响的因素纳入COX回归模型，结果可见PS评分状态及有无肝转移是影响预后的独立因素，其中PS评分2分及有肝转移的患者预后较差。见表3。

表2 毒副反应［n（%）］

表3 临床特征与预后的关系

3 讨论

目前晚期结直肠癌二线治疗的推荐化疗方案仍是以氟尿嘧啶为基础的化疗方案（FOLFOX或FOLFIRI），但RR仅为4%~15%［6］。由于氟尿嘧啶选择性较差，毒性作用分布于全身，且半衰期较短，因此对于一线已应用标准化疗失败的结直肠癌患者，尤其是老年患者，反复使用氟尿嘧啶联合方案存在以下风险：⑴持续氟尿嘧啶静脉给药需长时间留置静脉输液通道，可能加重老年患者血栓及感染风险［7］；⑵部分老年结直肠癌患者均合并高血压、冠心病等心血管基础疾病，长期且反复使用氟尿嘧啶及其衍生物存在一定心脏毒性蓄积［8］。加之老年患者体力状态不佳，部分患者难以耐受联合化疗，因此临床上老年患者应用氟尿嘧啶类药物需慎重。

雷替曲塞作为新一代胸苷酸合成酶抑制剂，其组织/血浆药物浓度较高，作用时间长，疗效较好［8］。Viéitez等［9］研究显示单药雷替曲塞在二线治疗中RR和DCR分别为5.3%和52.6%，中位PFS和中位OS分别为2.4个月和9.7个月。雷替曲塞联合方案在二线治疗中mPFS为4～6.5个月，mOS 为 9～13.6 个月［10］。上述研究结果表明，雷替曲塞在二线治疗中单药与联合用药RR相当，且不亚于标准二线治疗疗效。雷替曲塞使用方法便捷，每周期一次性给药，无需长时间持续静滴，患者耐受性良好，生活质量提高，在临床应用中无心脏不良事件发生。雷替曲塞单药有可能是老年晚期结直肠癌二线化疗的较好选择。

本研究雷替曲塞单药二线治疗的RR为3.7%，中位PFS为3.8个月。该结果与国外报道结果相似［9］，但略低于国内报道［11-12］，可能与本研究病例资料以高龄及PS评分2分为主要特征相关。在血液学毒性方面，白细胞减少Ⅰ~Ⅱ级发生率明显低于同类报道［11，13］，在非血液学毒性方面，肝功能异常Ⅰ~Ⅱ级发生率与国内外同类报道［9-13］相近，极少出现Ⅲ~Ⅳ级毒副反应，未出现心脏不良事件，所有毒副反应通过升白细胞、止吐等对症处理后改善，无严重不良事件出现，可见雷替曲塞治疗老年患者尤其合并心脏基础疾病老年患者高效低毒。

本研究多因素分析显示，治疗前PS评分状态及有无肝转移是影响雷替曲塞二线治疗老年患者疗效的相关因素，而性别、年龄、有无肺转移、分化程度及一线化疗方案类型等均与预后无关。本研究纳入的研究对象大部分为高龄患者，体力状况越好或无肝脏转移，则患者的生存时间可能更长，采用单药治疗的价值亦可能更高，这为今后临床合理开展老年晚期结直肠癌患者治疗提供了参考。

总之，雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌患者，安全性及耐受性较好。但本研究为小样本单臂回顾性分析，存在一定局限性，有关结论还需大样本前瞻性随机对照研究加以证实。

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Clinical observation of raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in elderly patients

Lai Lin，Hou Encun，Lu Yunxin，Tan Zhiwei，Wei Jialiang，Pan Xingchen （The Second Departmengt of Medical Oncology，RuiKang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，P.R.China）

ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicity of raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in elderly patients，and to discuss the correlation between clinical features and survival.MethodsWe retrospectively analyzed elderly advanced colorectal cancer patients who were treated with raltitrexed as second-line chemotherapy in Ruikang Affiliated Hospital of Guangxi Traditional Medical University from 1st January 2012 to 31st December 2016.ResultsA total of 27 patients was included.The response rate was 3.7%，the disease control rate was 48.15%，the median progression free survival was 3.8 months，the median overall survival was 10 months.The main adverse reactions included granulopenia，anemia，transaminase elevation，nausea/vomiting and exhausted，most of which were grade Ⅰ-Ⅱ.Multiple factor analysis showed PS status and liver metastasis were the main independent predictors on overall survival．ConclusionRaltitrexed as the second line chemotherapy showed satisfactory efficacy and safety to treat the elderly patients with advanced colorectal cancer.

Colorectal neoplasms；Advanced stage；Elder；Raltitrexed ；Efficacy

Hou Encun.E-mail：houec2008@sina.com

R735.3

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.10

侯恩存。E-mail：houec2008@sina.com

［2017-08-04收稿］［2017-08-28修回］［编辑 江德吉］