改良FOLFOXIRI三线治疗耐药直肠癌肝转移1例

王婧雅 黄鼎智

改良FOLFOXIRI三线治疗耐药直肠癌肝转移1例

王婧雅 黄鼎智

作者单位：300060 天津 天津医科大学肿瘤医院消化内科；国家肿瘤临床医学研究中心；天津市肿瘤防治重点实验室

直肠肿瘤；肝转移；化疗；耐药

1 临床资料

患者，男，55岁，2012年5月因便血伴CEA升高在当地医院就诊，肠镜及CT发现距肛门8 cm直肠肿块，遂行“直肠癌低位前切除术”，术中未见转移，术后病理示：中高分化腺癌，侵及全层达浆膜外，断端（-），肠系膜淋巴结（1/17）见癌转移，术后分期T4aN1aM0，ⅢB期。于2012年7~12月在当地医院行8个周期奥沙利铂为基础的联合化疗，具体用药：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，d1；亚叶酸钙（CF）400 mg/m2，静脉滴注，d1~5；替加氟 1 g/m2，静脉滴注，d1~5，21 d 为 1 个周期，患者可耐受，未出现明显神经毒性。2013年3月CT发现左下肺0.4 cm小结节（后证实为转移灶），2个月后复查CT发现左下肺结节和右肺中叶新发直径0.3 cm结节。5个月后，腹部彩超提示肝内实性占位，大小2 cm×1.4 cm，伴CEA升高（16.33 ng/mL）。于2014年2月行FOLFIRI方案化疗3个周期。复查MRI及CT提示肝转移灶及肺部结节较前无明显变化，疗效评价稳定。遂行“肝5段切除+胆囊切除术”，术后病理示：（肝）腺癌，符合直肠癌肝转移，肝切端（-），胆囊：慢性炎症。术后于2014年6月~9月行FOLFIRI方案化疗9个周期，期间复查未见复发及转移。停药4个月后复查MRI及CT发现肝右叶1.9 cm×1.6 cm结节，双肺多发小结节，考虑肺转移。因肝占位紧邻肝右静脉，无法射频治疗，患者拒绝再次手术和放疗。随后多次随访复查，发现肝右叶术区结节逐渐增大，双肺转移瘤增多增大（图1A-C）。基因检测HER-2（-），RAS基因突变。于2015年10月行改良FOLFOXIRI方案化疗9个周期。具体用药：伊立替康150 mg/m2，d1；奥沙利铂60 mg/m2，d1；CF 200 mg/m2，d1；氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持续46 h，每2周为1个周期。化疗过程顺利，期间出现化疗相关Ⅲ度腹泻，经对症治疗好转，第9个周期化疗减量20%。化疗后肝肺转移灶明显缩小，第6个周期化疗后复查评价为部分缓解，瘤体缩小30%（图2A-C）。确认患者无放疗禁忌后，于2016年4月行肝脏病灶放疗。其后随访无进展生存期（progress free survival，PFS）超过10个月。

图1 肝、肺转移性MRI及CT检查结果

图2 FOLFOXIRI方案化疗后肝、肺MRI及CT检查结果

2 讨论

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床上较为常见的消化系统恶性肿瘤，肝脏和肺脏是最常见的转移部位。CRC肝转移患者转移灶行手术切除后2年生存率可提高至65%，但其中约75%的患者再次发生肝内和肝外复发［1-2］。对于不可手术的转移性CRC，化疗是最主要的治疗手段。但是有效的化疗药物极其有限，主要包括氟尿嘧啶及其衍生物（如卡培他滨）、伊立替康和奥沙利铂三大类。研究［3-4］发现奥沙利铂为基础和伊立替康为基础的联合方案疗效相似，可互为一二线方案。奥沙利铂和伊立替康均耐药后，解救治疗的选择较少。瑞戈非尼、TAS102等三线标准药物未在中国上市，且疗效欠佳。尽管西妥昔单抗和贝伐珠单抗已在中国上市，但西妥昔单抗价格高昂，且仅部分基因型适宜患者可选用。贝伐珠单抗依赖于有效细胞毒性药物的配合，已耐药的化疗药物与贝伐珠单抗联合无效。因此寻找更具实用性的三线化疗方案具有重要意义。

有研究［5］显示氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合伊立替康和奥沙利铂（FOLFOXIRI）方案较两药联合方案的近期疗效更佳，可相对延长PFS和OS。在Ychou等［6］和Assenat［7］的药物临床试验中也证明结直肠癌肝转移患者的病灶对FOLFOXIRI方案有较高应答，对于无法进行肝切除术的患者，术前用该方案化疗可提升其转化率和切除率，PFS和OS平均达到了14.1个月和48.8个月。FOLFOXIRI的良好疗效与氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的协同效应相关，有可能克服癌细胞的耐药性。本例患者既往奥沙利铂和伊立替康均耐药，但三线应用FOLFOXIRI仍然取得了部分缓解，PFS超过10个月。与之相似，Gholam等［8］使用奥沙利铂联合伊立替康和氟尿嘧啶三药方案三线治疗77例转移性结直肠癌获得了82%的疾病控制率和5.5个月的疾病进展时间。

需要指出的是FOLFOXIRI方案标准剂量不良反应较大，中国患者难以耐受。本例患者FOLFOXIRI方案各药剂量均下调，耐受性良好。Guion-Dusserre等［9］使用FOLFIRINOX方案治疗34例70岁及以上的老年胰腺癌或结直肠癌患者，75%的患者采用减量化疗，耐受性良好，神经毒性、腹泻等不良反应程度和发生率与Ychou等［6］研究中年轻患者相当，提示改良三药方案具有良好的安全性和疗效，或可成为奥沙利铂和伊立替康耐药结直肠癌三线治疗的选择。

［1］Bentrem DJ，Dematteo RP，Blumgart LH.Surgical therapy for metastatic disease to the liver［J］.Annu Rev Med，2005，56（1）：139-156.

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［5］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al.Phase III trial of infusional fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］.J Clin Oncol，2007，25（13）：1670-1676.

［6］Ychou M，Viret F，Kramar A，et al.Tritherapy with fluorouracil/leucovorin，irinotecan and oxaliplatin（FOLFIRINOX）：aphase Ⅱ study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，62（2）：195-201.

［7］Assenat E.FOLFIRINOX for the treatment of colorectal cancer：latest evidence from clinical trials［J］.Colorectal Cancer，2012，1（3）：181-184.

［8］Gholam D，Giacchetti S，Brezault-Bonnet C，et al.Chronomodulated irinotecan，oxaliplatin，and leucovorin-modulated 5-Fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan-and oxaliplatin-resistant metastatic colorectal cancer［J］.Oncologist，2006，11（10）：1072-1080.

［9］Guion-Dusserre JF，Bertaut A，Ghiringhelli F，et al.Folfirinox in elderly patients with pancreatic or colorectal cancer-tolerance and efficacy［J］.World J Gastroenterol，2016，22（42）：9378-9386.

R735.3+7

A

1674-5671（2017）05-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.08

黄鼎智。E-mail：dingzhih72@163.com

［2017-07-05收稿］［2017-08-01修回］［编辑 江德吉］