混合型神经鞘肿瘤2例并文献复习

冯 琨，韩 群，姜慧峰，刘 炜，李秋尧，夏 岩，赵嵌嵌，王鸿宇

混合型神经鞘肿瘤2例并文献复习

冯 琨，韩 群，姜慧峰，刘 炜，李秋尧，夏 岩，赵嵌嵌，王鸿宇

目的探讨混合型神经鞘肿瘤(hybrid nerve sheath tumor, HNST)的临床病理学特征、免疫表型、诊断、鉴别诊断及预后。方法回顾分析2例HNST的临床资料、病理学形态及免疫表型，并进行随访。结果2例HNST均为女性，平均年龄43岁，肿瘤均发生于皮下，术后随访情况良好。眼观：界限清楚，灰白色，实性质韧肿物。镜检：例1为神经纤维瘤背景中查见典型神经鞘瘤形态结节，例2为梭形细胞肿物，大部分席纹状结构，间杂漩涡状结构。免疫表型：例1 S-100表达强弱不等，例2 S-100阳性与EMA阳性细胞混杂排列。结论HNST是一种良性外周神经鞘肿瘤，其组织学图像具有双相成分，包括神经鞘瘤和神经束膜瘤、神经纤维瘤和神经束膜瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤。确诊主要依赖病理学形态和免疫表型相结合；肿瘤预后良好。

混合型神经鞘肿瘤；神经鞘瘤；神经纤维瘤；神经束膜瘤；免疫组织化学

良性外周神经鞘肿瘤包括神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经束膜瘤，它们长期被认为是不同的实体。最早有学者于1998年发现神经纤维瘤结节性伴经典神经鞘瘤分化，提出神经鞘肿瘤伴有混合成分的概念[1]。WHO(2016)神经系统肿瘤病理学与遗传学新增加了混合型神经鞘肿瘤(hybrid nerve sheath tumor, HNST)分类[2]。迄今为止，国内外报道不足百例。本文现报道2例HNST，探讨其组织学形态、免疫表型、诊断、鉴别诊断及预后，并复习相关文献，旨在提高对其认识水平。

1 材料与方法

1.1材料收集2016年山东省山东大学齐鲁医院(青岛)病理科诊断的2例HNST，均有完整的临床资料，病变均发生于皮下，均无神经纤维瘤病病史。例1女性，42岁，发生于右侧耳前；例2女性，44岁，发生于右小腿外踝处。术后均恢复良好，未见局部复发或其他恶变。

1.2方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，2 μm厚切片，常规HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用SP法，一抗包括S-100、EMA、GLUT-1、nestin、PGP9.5、CD34、Collagen 4、Ki-67染色，设阳性和阴性对照，所用抗体及试剂盒购自福州迈新公司及上海罗氏公司。2例患者术后采取电话随访，随访截止时间为2017年1月。

2 结果

2.1眼观肿瘤界限清楚，无包膜，切面均灰白色，实性，质韧。例1肿物直径2 cm，例2肿物大小4 cm×4 cm×3 cm。

2.2镜检例1镜下显示肿瘤边界清楚，大部分肿瘤细胞纤细，核呈波浪状，周围嗜伊红的胶原纤维增生，呈“胡萝卜碎片”外观，提示神经纤维瘤改变(图1)，局灶见栅栏状排列区域，细胞肥胖，核梭形或圆形，两头尖，呈典型神经鞘瘤形态特点的微结节(图2)。

例2镜下显示肿瘤边界清楚，肿瘤细胞呈梭形，大部分呈席纹状结构排列，间杂排列成漩涡状结构。部分肿瘤细胞细长，胞质淡染，细胞彼此界限不清，核呈短梭形，细胞呈漩涡状或洋葱皮样结构排列，形态类似于神经束膜瘤(图3)，部分肿瘤细胞纤细，核卵圆形～梭形，波浪状(图4)，两种细胞紧密混杂排列，需要借助免疫表型协助诊断。

2.3免疫表型例1免疫组化染色示肿瘤细胞S-100(图5)、nestin均弥漫强阳性，PGP9.5阳性，EMA(图6)、GLUT-1均阴性，Collagen 4在神经纤维瘤区域阳性，神经鞘瘤结节中阴性。例2免疫组化染色示部分漩涡样排列的肿瘤细胞EMA(图7)、GLTU-1均阳性，CD34强阳性，部分肿瘤细胞S-100阳性(图8)，Collagen 4部分细胞阳性。

2.4病理诊断例1为右侧耳前混合型神经鞘肿瘤(神经纤维瘤/神经鞘瘤混合型)；例2为右小腿混合型神经鞘肿瘤(神经纤维瘤/神经束膜瘤混合型)。

3 讨论

WHO(2016)神经系统肿瘤病理学与遗传学新增加了HNST分类，其定义[2]为伴有1种以上经典神经鞘肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤和神经束膜瘤)成分的良性外周神经鞘肿瘤。现有报道描述HNST的组织学图像具有双相成分，包括神经鞘瘤和神经束膜瘤[3]、神经纤维瘤和神经束膜瘤[4]、神经纤维瘤和神经鞘瘤[5]，甚至还有神经纤维瘤、神经鞘瘤及神经束膜瘤三项组合的混合瘤也有报道[6]。最常见的两种混合分型是神经鞘瘤/神经束膜瘤混合型及神经纤维瘤/神经鞘瘤混合型，前者常为单发，而后者多与神经鞘瘤病、1型神经纤维瘤病(NF1)或2型神经纤维瘤病(NF2)有关。

①②③④⑤⑥⑦⑧

图1肿瘤主体成分，细胞纤细，核呈波浪状，周围嗜伊红的胶原纤维增生，呈“胡萝卜碎片”外观图2典型神经鞘瘤形态特点的微结节图3肿瘤细胞呈漩涡状排列图4肿瘤细胞纤细，核卵圆形到梭形，波浪状图5神经鞘瘤结节S-100弥漫强阳性，周围神经纤维瘤成分S-100阳性，SP法图6瘤细胞EMA阴性，SP法图7部分瘤细胞EMA阳性，SP法图8部分瘤细胞S-100阳性，SP法

3.1临床特点HNST患者年龄及性别分布与其他外周神经鞘肿瘤并无差别[7]，常常发生于皮肤及皮下，皮肤外较罕见，目前已有原发于骨内[8]、胸膜[9]及硬脊膜内[10]的报道。大多数患者表现为一个孤立的无痛性结节，肿瘤直径0.7～17.5 cm(平均3 cm)[11]。本组2例患者均为女性，平均年龄43岁。肿瘤均发生于皮下，直径2～4 cm。

3.2病理学特征HNST与其他外周神经鞘肿瘤相同，肿瘤界限清楚，灰白色实性质韧肿物。诊断HNST的基础是认识神经鞘瘤、神经纤维瘤及神经束膜瘤的组织学特点。神经鞘瘤完全由分化良好的肿瘤性施万细胞构成。神经鞘瘤的组织学改变为两种典型的组织学构象包括致密的Antoni A型和疏松的Antoni B型。Antoni A区瘤细胞为肥胖的梭形细胞，胞质丰富，淡嗜酸性，核长梭形，两头尖，细胞呈栅栏状排列，可形成典型Verocay小体。Antoni B区瘤细胞核小，圆形～卵圆形，核可有轻度多形性，细胞疏松排列。神经鞘瘤背景常有特征性血管壁增厚并透明变性。

神经纤维瘤是由混合成分构成，分布在胶原纤维和黏液基质中。其中大部分为施万细胞，另外还有纤维母细胞及残存的轴突。瘤细胞核小，卵圆形～梭形，波浪状，无明显细胞突起，有时可见排列成特征性触觉小体样结构，瘤细胞由嗜伊红的胶原纤维围绕，胶原纤维增生形成胶原束，呈“胡萝卜碎片”外观。神经纤维瘤中施万细胞的核比神经鞘瘤细胞的核更小。

神经束膜瘤完全由肿瘤性神经束膜细胞构成，瘤细胞细长梭形，有纤细的胞突，核长，一端锥形并常常弯曲，瘤细胞常呈漩涡状、车辐状结构排列，最具有诊断意义的是神经束膜细胞同心圆层状排列成假洋葱皮样结构。然而神经束膜瘤仅仅通过HE染色切片的镜下形态学观察很难明确诊断，必须依靠免疫组化标记EMA阳性的神经束膜细胞才可确定。

神经鞘瘤/神经束膜瘤混合型肿瘤主要显示施万细胞的细胞形态，但具有神经束膜样结构特点，神经鞘瘤样细胞呈席纹状、漩涡状排列和(或)板层结构[11]。约半数的肿瘤基质发生黏液变性，还可见细胞呈退行的细胞非典型性[11]。

神经纤维瘤/神经鞘瘤混合型肿瘤镜下可见截然不同的两种成分，结节状施万细胞分化的神经鞘瘤成分，以及神经纤维瘤成分[1,5]。神经鞘瘤成分主要由Antoni A型构成，常见Verocay小体，而神经纤维瘤成分常富含纤维母细胞、胶原及黏液变性的基质，施万细胞核纤细，呈波浪状。本组例1的镜下形态与文献报道相符，可见神经纤维瘤背景中典型神经鞘瘤分化结节。

神经纤维瘤/神经束膜瘤混合型肿瘤比较少见。已有报道1例NF1患者丛状神经纤维瘤伴有明显神经束膜瘤分化区域[12]，细胞的双向分化主要通过免疫组化标记识别，在传统HE染色切片中极难鉴别。

3.3免疫表型有研究表明[13]，免疫组化染色的使用提高了HNST诊断的准确率。对于神经鞘瘤/神经束膜瘤混合型肿瘤，有研究发现使用S-100和EMA双标染色标记可显示平行交替着色，未查见有同时表达两种抗原的细胞[11]。也有最新报道发现上皮样细胞成分中S-100阳性，EMA阴性，支持施万细胞分化，而细长的梭形细胞免疫标记则呈反向表达，S-100阴性，EMA阳性，支持神经束膜细胞分化[14]。

神经纤维瘤/神经鞘瘤混合型肿瘤可以通过免疫组化标记显示出神经鞘瘤成分的细胞单一性(S-100、SOX10表达)及神经纤维瘤成分中混杂的细胞成分，包括施万细胞(S-100、SOX10表达)，残存神经束膜细胞(EMA、GLUT-1表达)及纤维母细胞Collagen 4阳性。本组例1中神经鞘瘤成分S-100弥漫强阳性，Collagen 4阴性，而神经纤维瘤S-100阳性的细胞比例及染色强度均弱于神经鞘瘤，Collagen 4阳性，肿瘤边缘还可见残存神经束膜细胞GLUT-1阳性。

神经纤维瘤/神经束膜瘤混合型肿瘤主要通过免疫组化染色识别S-100阳性的神经纤维瘤成分及EMA、GLUT-1阳性的神经束膜瘤成分[12]。本组2例通过免疫组化染色可以将两种成分清楚识别。因此，对该肿瘤的确诊主要依赖于病理组织学特点与免疫组化结果相结合。值得注意的是，单纯神经纤维瘤中也可以存在神经束膜细胞，EMA、GLUT-1均阳性，但是这些细胞常常存在于肿瘤边缘，且数量较少，可以与神经纤维瘤/神经束膜瘤混合型肿瘤鉴别。

3.4鉴别诊断结合镜下形态及免疫组化结果诊断HNST并不困难。在诊断时首先需与经典的3种神经鞘肿瘤进行鉴别，诊断时注意广泛取材及合理使用免疫组化标记识别混合成分。此外，还需与恶性外周神经鞘肿瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)鉴别：MPNST大体多球形或梭形，切面灰红、灰白色，伴有不同程度出血、坏死和囊性变。肿瘤细胞弥漫性生长，瘤细胞中～重度异型性有地图样坏死和丰富的核分裂，常常侵犯周围软组织[15]。而HNST组织学形态为良性，可以偶见核分裂。

3.5预后HNST属于良性肿瘤，但是不完整切除会导致局部复发[11]。肿瘤细胞高密度、细胞多形性以及较高Ki-67增殖指数亦提示肿瘤易复发。神经纤维瘤常与NF1、NF2相关，目前已有报道[12]显示在NF1背景上发生混合型外周神经鞘肿瘤，其中神经纤维瘤成分，即S-100表达区域细胞出现恶性分化，被归类为恶性神经鞘肿瘤。有学者[16]发现同一肿瘤不同区域出现Ki-67低表达、p53阴性及Ki-67高表达(30%～40%)、p53阳性两种表达情况，提出混合型外周神经鞘肿瘤恶变可能。本组2例HNST术后均恢复良好，未发现局部复发或其他恶变。

由于HNST为WHO(2016)新增分类，已有文献报道的病例数较少，本组实验通过对HNST的临床病理特征进行探讨，有助于对该肿瘤的诊断，也有利于评估该肿瘤的生物学行为及预后，以期提高对该肿瘤诊断及治疗的认识。

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1001-7399(2017)10-1147-03

时间：2017-10-23 13:30 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.022.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.022

接受日期：2017-06-19

山东大学齐鲁医院(青岛)病理科，青岛 266000

冯 琨，女，硕士，医师。E-mail: fengkunysh@163.com

韩 群，女，主治医师，通讯作者。E-mail: 249423794@qq.com