调强放疗同步卡培他滨治疗老年食管癌的临床研究

陈广家　黄德波

【摘要】 目的：探讨调强放疗（IMRT）同步单药卡培他滨化疗在老年食管癌中的有效性及安全性。方法：2009年1月-2013年2月入组了30例年龄≥65岁的老年初诊食管癌患者，給予调强放疗，放疗剂量为60 Gy，2 Gy/次，共30次，每周5次。同时口服卡培他滨（850 mg/m2，2次/d），贯穿整个放疗过程。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。疗效评价标准采用RECIST 1.1，毒副反应的评价标准依据CTCAE 4.0。结果：25例患者完成了治疗计划，客观缓解率（ORR）为83.3%。中位PFS为12.5个月，中位OS为18.0个月。1年生存率为76.7%，2年生存率为40.0%，3年生存率为23.3%。≥3级的主要毒性反应包括食管炎（16.7%）及血小板减少症（13.3%）。结论：老年食管癌患者IMRT同步卡培他滨化疗耐受性良好，疗效满意，是一种有前景的治疗方案，值得临床推广应用。

【关键词】 食管癌； 放射治疗； 化学治疗； 卡培他滨

Clinical Research of Intensity Modulated Radiotherapy Combined with Capecitabine in the Treatment of Elderly Patients with Esophageal Cancer/CHEN Guang-jia，HUANG De-bo.//Medical Innovation of China，2017，14（19）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and safety of intensity modulated radiotherapy（IMRT） combined with Capecitabine in elderly esophageal cancer.Method：Thirty patients （≥65 years old） with previously untreated esophageal cancer were enrolled from January 2009 to February 2013.The patients were given IMRT，with a dose of 60 Gy，2 Gy/time，30 times，5 times a week，patients accepted Capecitabine（850 mg/m2） twice one day， throughout the course of treatment.The primary endpoint was objective response rate （ORR），the secondary endpoint was progression-free survival （PFS），overall survival （OS） and safety.Response to radiochemotherapy was assessed by RECIST 1.1 and toxicity was evaluated by CTCAE 4.0.Result：25 cases completed the treatment course，the objective response rate was 83.3%.The median progression-free survival was 12.5 months，and the median survival was 18.0 months.The surrvival rate of one，two and three years were 76.7%，40.0% and 23.3%，respectively.Grade 3 or more major toxicity consisted esophagitis（16.7%） and thrombocytopenia（13.3%）.Conclusion：IMRT combined with Capecitabine chemotherapy is well tolerated and effective in elderly patients with esophageal cancer，it is a promising treatment plan and worthy of clinical application.

【Key words】 Esophageal cancer； Radiation therapy； Chemotherapy； Capecitabine

First-authors address：Taian Cancer Hospital，Taian 271000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.19.001

近10年间，食管癌新辅助放化疗或根治性放化疗取得了较大的进步[1-3]。自RTOG85-01结果公布之后，同步放化疗已成为食管癌非手术治疗的标准手段。顺铂联合氟尿嘧啶同步放化疗一度作为标准的治疗方案应用于临床。但是老年食管癌患者内科合并症较多，肝肾储备功能较差，对该方案的耐受性较低[4]。顺铂的胃肠道反应及肾毒性较重，而氟尿嘧啶的消化道黏膜炎较重[5]，两药联合可使患者住院时间延长，生活质量下降。因此该方案较少应用于老年患者，尤其是≥65岁的老年患者。

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，经口服被吸收后，在肝脏及肿瘤组织内代谢通过胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）转化为抗肿瘤活性药物氟尿嘧啶（5-FU）[6]，并模拟5-FU的持续输注方式[5]，起到较强的抗肿瘤细胞的作用。由于卡培他滨在肿瘤组织中选择性活化，在肿瘤组织中浓度高于正常组织，增加了抗肿瘤疗效并且降低了不良反应[7]。卡培他滨作为一种有效的抗肿瘤药物，已广泛应用于胃肠道肿瘤及乳腺癌，并已作为一线药物或标准治疗方案。近些年，也有不少卡培他滨应用于食管癌的研究[8-9]，初步结果均显示耐受性良好，有效率满意。因此，笔者进行了这个研究来评价口服卡培他滨同步调强放疗用于老年食管癌患者的有效性及安全性，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 参与入组的30例均为本院放疗科的患者，入组时间为2009年1月-2013年2月，其中男20例，女10例，年龄65～74岁，中位年龄为69岁；ECOG评分0～2分有28例，3分有2例；颈段食管癌1例，胸上段9例，胸中段8例，胸下段12例；分期为Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；肿瘤长度<5 cm有15例，5～8 cm有10例，>8 cm有5例；组织学类型均为鳞状细胞癌。该研究通过医院伦理委员会审批通过，所有患者入组前均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 入组患者均为初诊的胸段食管癌患者，组织学类型均为鳞状细胞癌。分期为Ⅱ～Ⅲ期（第6版AJCC分期）；患者无手术指征或拒绝手术；没有深溃疡或穿孔；年龄在≥65岁且≤80岁；ECOG评分为0～3分；白细胞≥3.5×109/L，血红蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L，血清天门冬氨酸氨基转移酶及丙氨酸氨基转移酶值低于正常值上限2倍，尿素氮及肌酐水平低于正常值上限1.5倍；无急性心肌梗死或心力衰竭表现；肺功能正常或轻度下降；无活动性消化道出血；空腹血糖水平≤15 mmol/L；无严重药物过敏史；不合并第二原发恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌除外）。

1.3 治疗方法 入组的老年食管癌患者，给予调强放疗，放疗剂量为60 Gy，2 Gy/次，共30次，每周5次。同时口服卡培他滨（850 mg/m2，2次/d），贯穿整个放疗过程。

1.3.1 放射治疗 靶区勾画及计划设计参照ICRU83号报告。大体靶区（GTV）：为结合内镜、钡剂造影及增强CT扫描所见的原发肿瘤及转移淋巴结，选取最大体积作为GTV。临床靶区（CTV）：原发肿瘤上下外放3 cm，轴向外放0.6 cm，然后进行手动修饰解剖屏障，并包括转移淋巴结及阳性淋巴结相应引流区。计划靶区（PTV）定义为CTV三维外放0.5 cm。因本研究均纳入的老年患者，并没有大范围预防性照射淋巴引流区。

1.3.2 化学治疗 患者放疗开始的第1天即开始口服卡培他滨（由江苏恒瑞医药有限公司生产），剂量为850 mg/m2，早晚各一次。贯穿整个放疗过程，周末放疗间歇期仍需服用。轻度进食阻挡感的患者直接温水吞服即可，中重度进食阻挡感的患者将卡培他滨直接溶于水中，溶解后马上服用，而不是碾碎服用。因碾碎后可能会破坏剂型可能会影响生物利用度，而溶解后直接服用则不会降低疗效[10]。

1.4 评价标准与随访方法 在入组之前，所有患者均接受详细的病史询问、体格检查、血液学检查及增强CT扫描。疗效的评价主要通过增强CT扫描及食管钡剂造影检查。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）的定义依据为RECIST 1.1。初次疗效评价于治疗结束后4周后进行。治疗期间每周需要评价患者的毒副反应评估方式包括症状询问、体格检查及血液学监测等。放化疗相关毒副反应采用CTCAE 4.0。治疗后达到CR的患者按照NCCN指南推荐的随访方式进行，1年内每3个月复查，第2～5年每6个月复查，5年以后每年复查1次。未达到CR的患者需每月复查一次。复查时纪录有无复发转移事件及晚期毒副反应。随访方式为电话随访，随访时间截止至2016年6月23日，没有失访病例，随访率为100%。

1.5 统计学处理 本研究的主要研究终点为客观缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。PFS定义为开始入组的时间至首次证实疾病进展、末次随访或死亡的时间。OS定义为开始入组的时间至任何原因所致死亡或末次随访的时间。生存分析通过Kaplan-Meier法进行计算。所有计量资料均用中位数表示。所有数据均通过SPSS 20.0软件进行分析。

2 结果

2.1 近期疗效 30例患者中有25例（83.3%）完成了全部的同步放化疗计划。1例患者因并发带状疱疹而使放疗延期10 d，有5例在治疗过程中化疗减量或终止，减量的有2例，终止的有3例。治療结束4周后评价疗效，12例患者达到CR，13例患者达到PR，3例SD，2例PD。CR率为40.0%，ORR为83.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%。

2.2 远期疗效 截止2016年6月23日，随访时间为3.0～73.0个月，95%CI（19.0，32.3），中位随访时间为19.5个月。无进展时间为2.0～73.0个月，95%CI（12.9，26.6），中位PFS为12.5个月。生存时间为2.0～73.0个月，95%CI（17.3，30.9），中位MST为18.0个月。1年生存率为76.7%，2年生存率为40.0%，3年生存率为23.3%。无进展生存及总生存曲线见图1、2。

2.3 毒性分析 全部患者的毒副反应均可评价。最常见的血液学毒性为白细胞减少（66.7%，20/30），但均为1～2级。≥3级血液学毒性为血小板减少症（13.3%，4/30）。食管炎是最常见的非血液学毒性（100%，30/30），≥3级毒性的发生率为16.7%（5/30），1例患者需要肠外营养支持。全组没有出现治疗相关性死亡。另外，本研究仅有2例患者发生手足综合征（均为1级）。同步放化疗期间出现的常见不良反应事件，见表1。

3 讨论

食管癌是国内常见的肿瘤，发病率占第6位，死亡率占第4位[11]。大部分患者就诊时已无手术指征。尤其是老年患者，年龄大，内科合并症较多，心肺功能下降以及患者本人及家属意愿等方面的原因，一般不选择手术治疗。非手术治疗手段中，同步放化疗是标准的治疗手段。随着RTOG85-01研究结果的公布，顺铂联合氟尿嘧啶成为同步放化疗的标准方案。但是由于该方案胃肠道反应、肾毒性及消化道黏膜炎相对较重，大部分老年患者难以耐受此方案。Wakui等[12]报道老年患者同步放化疗应用顺铂联合氟尿嘧啶方案时，治疗相关性死亡率高达18%。因此老年食管癌的同步放化疗极具挑战性。endprint

新一代口服氟尿嘧啶類药物卡培他滨在体内被吸收后，在肝脏及肿瘤组织内代谢转化为5-FU[6]，并模拟5-FU持续输注模式，提高了抗肿瘤活性。由于该药全身不良反应小，文献[9，13]研究显示，老年患者应用卡培他滨同步放化疗耐受性良好，并且卡培他滨可以作为一种放疗增敏剂[14-15]，与放疗起到协同作用，增加疗效[16-21]。

口服抗肿瘤药物用药方便，提高了患者生活质量，节约了医疗成本，减少了静脉穿刺相关的静脉炎、血栓形成等事件。但是由于食管癌患者均有不同程度的吞咽困难，中重度吞咽困难的患者不能完整吞服卡培他滨片剂。因该药碾碎后会破坏剂型从而影响生物利用度，而用水溶解后即刻服下，则生物利用度则不会下降。本组15例中重度吞咽困难的患者采用此种方式用药后依从性较高，均能完全服下药物。

本研究显示，30例老年患者食管癌调强放疗同步卡培他滨化疗ORR率相对满意（83.3%），中位PFS为12.5个月，MST为18.0个月，1年生存率为76.7%，2年生存率为40.0%，3年生存率为23.3%。全组患者耐受性良好。整个计划完成率为83.3%。放疗完成率为100%，仅1例患者因合并带状疱疹延期。化疗完成率为83.3%。与以前的多个研究结果相似，显示卡培他滨化疗同步放疗对于高龄患者是可行的，耐受性良好。无一例患者出现治疗相关性死亡。主要的治疗相关毒性为白细胞减少、血小板减少症及食管炎，未观察到有腹泻患者。

本组患者总体毒性反应发生率较少，最常见的毒副反应为食管黏膜炎及白细胞减少，≥3级反应只包括食管炎及血小板减少症。值得注意的是该研究有3例患者出现3级血小板下降，1例患者出现4级血小板下降，推测可能与DPD酶缺乏有关。这4例患者经白介素11处理后均好转，无治疗相关性死亡。另外该研究显示手足综合征发生比例较少，仅有2例患者出现了1级毒性反应，比文献报道发生率明显较低。

另外本研究还有很多局限性，例如入组患者总体例数偏少，可能存在选择偏倚。该组患者没有常规检测DPD酶，尚不明确≥3级毒性是否与DPD酶缺乏有关。随访时间相对较短。虽然本研究显示单药卡培他滨不良反应发生率较低，提高了患者的耐受性，但是化疗方案的治疗强度不及两药或三药联合方案。因此有效率及生存率也相比两药联合方案研究略低[4-5]。

预防远处转移也是提高预后的一个重要因素。对于老年患者同步放化疗后辅助治疗的研究极少。本研究患者均未接受辅助化疗，下一步可以开展这方面的研究，来明确辅助化疗是否能够改善患者预后。

总之，老年食管癌患者调强放疗联合卡培他滨化疗，总体耐受性良好，依从性较高，疗效令人满意，值得临床进一步推广。但是值得注意的是有部分患者会出现重度血小板下降，因此建议应用卡培他滨前常规检测DPD酶。另外对于体质较好的老年患者可以进行多药联合方案同步放化疗或加用辅助化疗进一步增加疗效。

参考文献

[1] Shapiro J，van Lanschot J J，Hulshof M C，et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer（CROSS）：long-term results of a randomised controlled trial[J].The Lancet Oncology，2015，16（9）：1090-1098.

[2] van Hagen P，Hulshof M C，van Lanschot J J，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J].The New England Journal of Medicine，2012，366（22）：2074-2084.

[3] Ohnuma H，Sato Y，Hirakawa M，et al.A Phase 1/2 Study of Definitive Chemoradiation Therapy Using Docetaxel，Nedaplatin，and 5-Fluorouracil （DNF-R） for Esophageal Cancer[J].International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2015，93（2）：382-390.

[4] Xing L，Liang Y，Zhang J，et al.Definitive chemoradiotherapy with capecitabine and cisplatin for elder patients with locally advanced squamous cell esophageal cancer[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2014，140（5）：867-872.

[5] Lee S J，Ahn B M，Kim J G，et al.Definitive chemoradiotherapy with capecitabine and cisplatin in patients with esophageal cancer：a pilot study[J].Journal of Korean Medical Science，2009，24（1）：120-125.

[6] Yun T，Han J Y，Jin S L，et al.Phase Ⅱ study of weekly paclitaxel and capecitabine in patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer，2011，11（1）：1-9.endprint

[7]许青，吴薇.卡培他滨治疗1例晚期胃癌的临床药学实践[J].上海医药，2014，35（1）：22-24.

[8]王全玉，何炜.调强放疗联合卡培他滨单药治疗老年中晚期食管癌的临床研究[J].现代消化及介入诊疗，2015，20（3）：268-270.

[9]王岚.调强放疗联合卡培他滨治疗老年中晚期食管癌的近期临床疗效[J].中國老年学杂志，2011，31（21）：4127-4129.

[10] Chaigneau L，Royer B，Montange D，et al.Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics：a bioequivalence study[J].Annals of Oncology：Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO，2008，19（11）：1980-1981.

[11]陈万青，郑荣寿，张思维，等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2016，24（1）：1-8.

[12] Wakui R，Yamashita H，Okuma K，et al.Esophageal cancer：definitive chemoradiotherapy for elderly patients[J].Diseases of the Esophagus：Official Journal of the International Society for Diseases of the Esophagus/ISDE，2010，23（7）：572-579.

[13]张欣平，李光明，郭翠华，等.放疗联合卡培他滨治疗老年食管癌[J].西部医学，2014，26（7）：865-868.

[14]邹雨荷，毛汉，谭丽蓉，等.希罗达对食道癌放射治疗增敏的临床研究[J].医学理论与实践，2007，20（8）：879-881.

[15]盛巍，冯鑫至，韩俊庆.后程加速超分割适形放疗联合卡培他滨治疗食管癌的疗效[J].中华肿瘤杂志，2011，33（9）：702-706.

[16]王雯.放疗联合卡培他滨化疗治疗老年食管癌的疗效观察[J].中国医学创新，2011，8（28）：29-30.

[17]王晓东.后程加速超分割三维适形放疗联合卡培他滨对中晚期食管癌的疗效研究[J].中国医学创新，2014，11（21）：151-154.

[18]韦嵩.卡培他滨联合三维适形放射治疗治疗（放疗）老年中晚期食管癌的疗效观察[J].中国医药导刊，2014，16（2）：300-301.

[19]李明君，李学章，刘桂平，等.卡培他滨联合调强放疗治疗食管癌术后纵隔淋巴结转移的近期疗效观察[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（4）：252-254.

[20]罗利民，贾勇士，吴树强.卡培他滨联合放疗对老年食管癌患者的治疗效果及生活质量的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（1）：103-105.

[21]常学智，聂冬.卡培他滨联合放疗治疗老年食管癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学，2015，23（2）：223-225.

（收稿日期：2017-03-03） （本文编辑：张爽）endprint