二甲双胍联合DPP-4抑制剂对比二甲双胍联合磺脲类药物对2型糖尿病患者心血管疾病风险、心血管相关死亡率和/或全因死亡率影响的荟萃分析

汪 菲，高向阳，张 蓉，曾 强，李春霖

（中国人民解放军总医院，北京 100853）

二甲双胍联合DPP-4抑制剂对比二甲双胍联合磺脲类药物对2型糖尿病患者心血管疾病风险、心血管相关死亡率和/或全因死亡率影响的荟萃分析

汪 菲，高向阳，张 蓉，曾 强，李春霖

（中国人民解放军总医院，北京 100853）

目的：由于目前多个临床试验在评估二甲双胍+DPP-4抑制剂与二甲双胍+磺酰脲类药物在降低2型糖尿病患者心血管病风险、心血管病死亡率和/或全因死亡率的结果上有所冲突，因此我们荟萃评价二甲双胍分别联合两类药物对2型糖尿病患者心血管病风险、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影响。方法：按英文限定词系统搜索Medline /PubMed、EMBASE和互联网数据库（从2000年～2015年9月）发布的与二甲双胍联合DPP-4抑制剂或两类磺酰脲类药物对2型糖尿病患者心血管病风险、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影响研究。从203篇相关报道中，最终判定纳入8篇进行分析。在这些研究中，对二甲双胍+磺酰脲类和二甲双胍+DPP-4抑制剂联合治疗的心血管病风险事件，心血管病死亡率和或全因死亡率进行了报道，并调整相对危险度（RR）或同等（危险比和优势比）和相应的方差。结果：二甲双胍联合DPP-4抑制剂相比二甲双胍联合磺酰脲类治疗的非致死性心血管事件合并相关风险RRs（95% CIs）为0.71（0.56～0.90），致死性心血管事件合并相关风险RRs为1.001（0.85～1.18），心血管病死亡率RRs为0.58（0.41～0.82）。结论：二甲双胍联合DPP-4抑制剂相比二甲双胍联合磺酰脲类治疗能显著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件风险（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是两种治疗方法在致命性心血管事件（心衰）上没有统计学差异。

二甲双胍；二肽基肽酶4抑制剂；磺酰脲类药物；心血管疾病；荟萃分析

2型糖尿病（T2DM）是一个全球性的重大公共卫生问题，截止2008年全世界约3.47亿人患病［1］。2型糖尿病的主要管理目标为控制高血糖症，目前已明确高血糖与微血管病和大血管病发病和死亡相关［2］。2型糖尿病者的心血管病（CVD）和心血管病相关死亡率风险是较未患糖尿病者的两到四倍，甚至更高［3］。然而，迄今为止没有临床试验表明实现正常血糖水平可以减少心血管事件风险。

2012年，美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）推荐二甲双胍作为单药治疗的一线降糖药物，并且没有禁忌症［4］。然而，许多患者使用二甲双胍单药无法达到或维持长期的血糖控制目标。美国国家健康研究所和护理机构（NICE）2009年指南建议，对于二甲双胍单药治疗无法达标的患者，可以增加磺脲类药物联合治疗，如有禁忌症如肥胖或低血糖的风险，可以联合DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮类。然而，这些指南的发表，造成了理解和药物选择的差异，其疗效和安全性有待系统性比较。

磺脲类药物长期以来被广泛地与二甲双胍联合应用于治疗2型糖尿病，但有研究指出这种联用可能会增加心血管病风险［5、6］。DPP-4抑制剂可以通过增加肠促胰素的水平改善血糖，近年被批准用于治疗2型糖尿病。在一些临床研究中，DPP-4抑制剂联合二甲双胍的降糖效果与磺脲类联合二甲双胍降糖效果类似，并具有更低的心血管病风险，心血管病死亡或全因死亡率［7-9］。然而，Scirica等报道，在标准治疗外添加一个DPP-4抑制剂有更高的心血管事件发生率［10］。

考虑到这些文献中的矛盾，我们进行了这项荟萃分析，研究2型糖尿病患者应用二甲双胍联合DPP-4抑制剂或二甲双胍联合磺酰脲类药物这两种不同降糖方案与其心血管病、心血管疾病发病率或全因死亡率之间的关系。

1 资料与方法

图1 文章筛选流程图

1.1 搜索结果和文献基本情况 通过网络搜索符合入选标准的文献，我们共鉴定了203篇文献，195篇被排除。排除的文献中139项研究是重复的，20篇文章为综述，9篇文章涉及多种药物组合，6项研究没有联合二甲双胍，21项研究没有报告CVD或死亡率（图1）。到67.7岁。平均随访时间范围从1.0到4.0年。八项研究中，五项报到了致命的心血管事件，2项报道了心血管死亡事件，5项报导了全因死亡事件。这些研究的451418名参与者中，342595名参与者接受二甲双胍和磺酰脲类的联合治疗，108823名参与者接受二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合治疗。

1.2 研究质量评估 对于这些研究的质量评估显示，随机临床研究（RCTs）相关Jadad评分由1至5分不等。两个完整的研究［12、13］是随机临床研究，有脱落的相关描述，但没有详细描述随机化的方法，这三个研究的Jadad评分为2。所有试验具备明确的患者入选标准、诊断标准以及对治疗反应的描述。此外，所有研究人群在基线时的特征具有可比性。

纳入荟萃分析的8项研究设计［7-9，12-16］，六项研究是回顾性队列研究，两个随机临床试验。8项研究中，2项在德国实施，其他分别在美国、丹麦、英国、韩国、台湾、加拿大。参与这些研究的受试者数量从616人（Gitt等［13］）到 328283 人（Seong）［7］。平均年龄范围从 57.0

2 结果

2.1 心血管事件 图2描述了比较二甲双胍联用DPP-4抑制剂和磺脲类药物相关的非致命心血管事件和致命心血管事件的随机效应模型合并校正RR值。在敏感性分析中，（95% CI）非致命心血管事件的合并校正 RR 值（95% CI）为 0.71（0.56～0.90），I2=88.1%，P=0.004；致命心血管事件的合并校正RR值（95% CI）为1.001（0.85～1.18），I2=24.9%，P=0.99。两种治疗方法在致命心血管事件的合并校正RR值无统计学差异，但是二甲双胍联用DPP-4抑制剂与较低的非致命心血管事件风险相关。

进一步的敏感性分析排除Ou的研究，原因是其研究结果质量较差，非致命性及致命性心血管疾病事件的异质性均较小（I2=0%）。排除后，相比二甲双胍联合磺脲类药物，二甲双胍联合DPP-4抑制剂的治疗显著降低非致命性心血管事件的合并风险值 0.68（0.62～0.75），P=0.00（图3）。然而，致命性心血管疾病事件的合并风险值没有统计性差异。

图2 森林图：纳入研究的二甲双胍联合DPP-4抑制剂对比二甲双胍联合磺脲类药物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合计RR估计值和CI95%。

图3 森林图：排除Ou等的研究后，纳入研究的二甲双胍联合DPP-4抑制剂对比二甲双胍联合磺脲类药物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合计RR估计值和CI95%。

2.2 心血管病死亡率及全因死亡率 图4显示了二甲双胍联合DPP-4抑制剂和二甲双胍联合磺脲类药物的心血管病死亡率和全因死亡率的独立及合并RRs。合并 RR（95% CI）值分别为 0.58（0.41～0.82），I2=0，P=0.002，和0.72（0.59～0.87），I2=70.7%，P=0.001。两组治疗方案在心血管病死亡率和全因死亡率的RRs具有统计学意义。这表明DPP-4抑制剂与二甲双胍联用可以降低心血管疾病死亡的风险和二型糖尿病患者的全因死亡率。全因死亡率的灵敏度分析排除了KANNAN［16］的研究，原因是其研究结果质量较差，异构性变小（I2=0%），合并计算RR为0.65（0.59～0.72），P=0.00（图 5）。

图4 森林图：纳入研究的二甲双胍联合DPP-4抑制剂对比二甲双胍联合磺脲类药物的心血管病死亡率（A）和全因死亡率（B）合计RR估计值和CI95%。

3 讨论

2型糖尿病在世界范围内的患病人群逐渐增加［15-17］。由于2型糖尿病的渐进性质，许多病人在口服单药疗效不佳时开始使用两种及以上降血糖药物以达到血糖控制目标。例如，根据指南推荐，磺酰脲类联合二甲双胍是二线治疗方案［18］。强烈的证据表明良好的血糖水平有助于控制糖尿病微血管并发症的进展［19］。2型糖尿病患者的心血管事件（CV）和相关死亡率增加［22］。在以前的回顾性队列研究和荟萃分析中，磺酰脲类药物单一治疗相对于二甲双胍或磺脲类联合二甲双胍治疗的总体死亡率和心血管疾病风险增加［23-25］。

证据表明，DPP-4抑制剂的使用与较低的心血管疾病风险事件相关［26、27］。最近的一项荟萃分析表明，DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗有显著减少2型糖尿病患者心血管疾病、心血管死亡率和全因死亡率的作用。

我们的荟萃分析显示，二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合治疗相较二甲双胍和磺酰脲类联用显著降低非致死性心血管事件风险，心血管死亡率和全因死亡率。然而，致命的心血管疾病事件在两种治疗方案上没有统计学差异（心衰）。这些结果可能有助于澄清一些大型临床研究中比较DPP-4抑制剂和磺酰脲类药物对非致死性心血管事件，心血管死亡率和全因死亡率影响的不确定结果。但是分析对于致死性心血管疾病事件依然未明确。

在我们的分析中，各研究结果的异质性比较明显。但排除KANNAN等［16］的研究后，这种差异性变小了（I2=0%），并且结果是稳定的。KANNAN等［16］的研究报道显示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂比二甲双胍联合磺脲类药物治疗的心衰风险更高。此外，二甲双胍联合DPP-4抑制剂在降低心血管事件风险上并没有优势。一个可能的解释是该研究有许多局限性。这项研究不包括美国医疗体系之外发生的事件或处方，除非他们准确地被美国卫生保健机构记录在EHR中。并且该研究包括心脏衰竭高风险的住院病人，或已有心脏衰竭诊断，其脑利钠肽升高，eGFR＜60mL/mim。

这个荟萃分析仍存在一些不足。首先，一些研究并非随机对照试验研究。第二，在这个荟萃分析中研究项目较少。第三，一些发表了摘要的研究和一些附加研究由于没有详细数据，不能包含在本荟萃分析中。最后，一些研究没有描述糖尿病患者的患病时间和监控血糖水平（糖化血红蛋白）。这些可能会造成偏倚。未来需要更多高质量、设计良好、多中心随机对照研究来指导联合用药的标准。

总之，荟萃分析显示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂相比二甲双胍联合磺酰脲类治疗能显著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件风险（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是两种治疗方法在致命性心血管事件（心衰）上没有统计学差异。这提示具有高心血管病风险的2型糖尿病患者应该使用二甲双胍联合DPP-4抑制剂来代替二甲双胍联合磺酰脲类的方案，以降低心血管疾病风险和心血管疾病的死亡率。显然，我们需要进一步的研究来评估二甲双胍联合DPP-4抑制剂与二甲双胍联合磺酰脲类药物与心血管事件、心血管死亡率和/或全因死亡率的关系，并且了解其有害影响的潜在机制。

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Metformin plus Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors Therapy versus Metformin plus Sulfonylureas associated with a Decreased Risk of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Mortality and/or All-Cause Mortality: A meta-analysis

Wang Fei, Gao Xiang-yang, Zhang Rong, Zeng Qiang, Li Chun-lin
(PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

ObjectiveTo evaluate the combination therapy of metformin plus dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor versus metformin plus sulfonylurea on the risks of cardiovascular disease (CVD), CVD mortality, and/or all-cause mortality in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.MethodsA systematic search of Medline/PubMed (from 2000 to September 2015), EMBASE(from 2000 to September 2015), and Web of Knowledge (from 2000 to September 2015) for research articles published in English was carried out to examine how combination therapy affects the risk of CVD mortality and/or all-cause mortality in T2DM patients.In addition, the risks of cardiovascular events, CVD mortality, and/or all-cause mortality as well as the adjusted relative risk (RR)or equivalent (hazard ratio or odds ratio) and the corresponding variance or equivalent are reported.ResultsThe accumulative RRs(95% confidence intervals, CIs) for T2DM patients treated with the combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor versus metformin plus sulfonylurea were 0.71(0.56～0.90) for nonfatal cardiovascular events, 1.001(0.85～1.18) for fatal cardiovascular events, 0.58(0.41～0.82) for CVD mortality, and 0.72(0.59～0.87) for all-cause mortality.Conclusions The combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor significantly decreased the RR of nonfatal cardiovascular events, CVD mortality, and all-cause mortality, compared with the combination therapy of metformin plus sulfonylurea. However, the number fatal cardiovascular events (e.g. , heart failure) was not significantly different between the two groups.

type 2 diabetes mellitus; adjusted relative risk; hazard ratio

R587.1

A

1673-016X（2017）06-0016-06

2017-08-16

国家自然科学基金国际合作项目（NSFC-81561128020）

李春霖，E-mail：Lichunlin301@163．com