水黄皮籽素的合成

任 杰, 赵月欣, 张美菊, 吴冬冬, 李晓秋, 吴 超, 胡 昆

(常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

·制药技术·

水黄皮籽素的合成

任 杰, 赵月欣, 张美菊, 吴冬冬, 李晓秋, 吴 超, 胡 昆*

(常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

以2,4-二羟基苯乙酮为原料，经4步反应合成了水黄皮籽素，总收率26%，其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证。

2,4-二羟基苯乙酮; 水黄皮籽素; 合成

Abstract： Pongamol in total yield of 26% was synthesized by a four-step reaction from 2,4-dihydroxyacetophenone. The structure was confirmed by1H NMR and HR-MS(ESI).

Keywords： 2,4-dihydroxyacetophenone; pongamol; synthesis

查尔酮类化合物广泛存在于甘草，红花等多种药用植物中，其合成方法主要有苯并呋喃酸酯与苯乙酮缩合[1]和苯并呋喃酮与苯甲酸乙酯缩合[2]等。

水黄皮籽素(1),化学名为1-(4-甲氧基-5苯并呋喃)-3-苯基-1,3-丙二酮，属于查尔酮类化合物，通常从水黄皮中分离得到。1具有抗菌[3]、抗癌[4]，抗氧化[5]、抗糖尿病[6]等生物活性，在制药领域有较大的应用潜力。

本文在文献[7-10]方法的基础上，以2,4-二羟基苯乙酮为原料，经取代反应制得1-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-羟基苯基]乙酮(2);2经成环反应制得1-(4-羟基-5-苯并呋喃基)乙酮(3);3经甲基化反应合成1-(4-甲氧基-5-苯并呋喃基)乙酮(4);4经酰化反应最终合成了(1, Scheme 1)，总收率26%，其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance III 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Micromass GCTTM型质谱仪；Agilent 1220型液相色谱仪。

DMF、甲苯、乙酸乙酯、THF，上海凌峰化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司。

1.2 合成

(1)2的合成

在圆底烧瓶中加入2,4-二羟基苯乙酮 50.0 g

Scheme1

(328 mmol)和DMF 200 mL，搅拌使其溶解；加入K2CO390.8 g(657 mmol),冰浴冷却下，滴加溴代乙醛缩二乙醇84.3 g(427 mmol)，滴毕，于室温反应10 min；加热至80 ℃，反应24 h(TLC跟踪)。加入2 mol·L-1盐酸300 mL淬灭反应，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5×200 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯)/(石油醚)=1/20]纯化得白色晶状固体275.0 g，收率85.1%;1H NMRδ: 12.63(s, 1H), 7.58～7.55(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.35～6.42(m, 2H), 4.78(t, 1H), 3.97(d,J=6.0 Hz, 2H), 3.75～3.51(m, 4H), 2.49(s, 3H), 1.20(t, 6H)。与文献值[10]一致。

(2)3的合成

在圆底烧瓶中加入260.0 g(223 mmol)和甲苯200 mL，搅拌使其溶解；加入Amberlyst 15 2.88 g，回流反应24 h(TLC跟踪)。滤除Amberlyst 15，滤液减压蒸干，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/25)纯化得白色固体315.8 g，收率40%;1H NMRδ: 13.22(s, 1H), 7.59～7.56 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.50～7.49(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.98～6.95(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.93～6.92(d,J=3.0 Hz, 1H), 2.59(s, 3H)。与文献值[11]一致。

(3)4的合成

将36.0 g(34 mmol)溶于丙酮(50 mL)中，加入K2CO314.4 g(104 mmol)，滴加CH3I 9.6 g(68 mmol)，搅拌下回流反应1 h(TLC跟踪)。减压蒸除一半反应液，加水100 mL，析出白色固体，过滤，滤饼用水(3×50 mL)洗涤,真空干燥得白色固体46.2 g，收率95.7%;1H NMRδ: 7.68～7.66(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.55～7.54(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.17～7.14(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.94～6.93(d,J=3.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 2.60(s, 3H)。与文献值[11]一致。

(4)1的合成

将41.0 g(5 mmol)溶于无水THF(10 mL)中，N2保护下，于-78 ℃加入双(三甲基硅基)氨基锂7.5 mL(7.5 mmol)，反应1 h;滴加苯甲酰氯0.96 g(6.8 mmol)的无水THF(5 mL)溶液，滴毕，于室温反应1 h(TLC跟踪)。加入1 mol·L-1盐酸7 mL淬灭反应，加入水100 mL，冰浴冷却下，缓慢析出淡黄色固体，过滤，滤饼用水(3×50 mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体11.2 g，收率80%;1H NMRδ: 7.93～7.89(m, 2H), 7.82(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.56(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.26～7.23(m, 3H), 7.24(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.91(d,J=2.0 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), HR-MS(ESI)m/z: 295.097{[M+H]+}。与文献值[11]一致。

2 结果与讨论

2.1 合成

合成4时，我们首先加稀盐酸淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂得4的粗品，此时检测到4中仍有少量3未反应。4粗品为油状液体，无法重结晶，使用硅胶柱层析纯化，成本太高。因此，我们改变了4的粗品的后处理方法，先将反应液减压蒸除约一半体积，然后加水析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤得白色固体。经检测，白色固体为4，纯度约99%。该方法处理4的粗品，操作简单，省时省力。

合成1时，我们首先以叔丁醇钾为碱[12]，收率很低。于是换为正丁基锂，但由于收率较低、价格和危险性较高等原因，最终未选用。最后，综合考虑价格、安全性和收率，最终选用了双(三甲基硅基)氨基锂作为碱。此外，我们还改进了1的后处理方法，制得的1纯度较高(99%)。

以2,4-二羟基苯乙酮为原料，经4步反应合成了水黄皮籽素(1)，总收率26%。该合成路线具有操作简单、原料便宜易得及反应条件温和等特点，具有一定的应用前景。该研究对1的药理作用、构效关系和新药设计等研究有一定意义。

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SynthesisofPongamol

REN Jie, ZHAO Yue-xin, ZHANG Mei-ju, WU Dong-dong, LI Xiao-qiu, WU Chao, HU Kun*

(School of Pharmaceutical Engineering & Life Science, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

O624.4; O626.11

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17076

2017-03-30;

2017-08-20

江苏省产学研合作“前瞻性联合研究项目”(BY2015027-13)

任杰(1978-),女,汉族,吉林四平人,博士,主要从事药物化学的研究。 E-mail: renjie2006@163.com

胡昆,副教授, E-mail: hukun1979@163.com