一种合成氢溴酸达菲那新的新方法

韩 健, 赖 红, 彭 林

(1. 四川大学 a. 化学工程学院; b. 实验动物中心，四川 成都 610065; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

·制药技术·

一种合成氢溴酸达菲那新的新方法

韩 健1a, 赖 红1b, 彭 林2*

(1. 四川大学 a. 化学工程学院; b. 实验动物中心，四川 成都 610065; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

以(S)-N-BOC-3-羟基吡咯烷为原料，依次经Mitsunobu反应，酰胺化和脱保护反应，再与5-(2-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的氢溴酸达菲那新，其结构经1H NMR, MS(ESI)和元素分析确证，总收率约35%。

(S)-N-BOC-3-羟基吡咯烷; 氢溴酸达菲那新; 药物合成; 新方法

Abstract： Darifenacin hydrobromide was synthesized from (S)-N-Boc-3-hydroxypyrrolidine by Mitsunobu reaction, amidation, deprotection, followed by condensation with 5-(2-chloroethyl)-2,3-dihydrobenzofuran and salt formation with an overall yield of 35%. The structure was confirmed by1H NMR, MS(ESI) and elemental analysis.

Keywords： (S)-N-Boc-3-hydroxypyrrolidine; Darifenacin hydrobromide; drug synthesis; novel method

膀胱过度活动症(OAB)是一种以尿频、尿急和急迫性尿失禁为主症状的疾病。目前用于治疗OAB的药物主要为抗胆碱能受体药物，这些药物多为非选择性或低选择性药物，如托特罗定，奥昔布宁等[1]。它们在阻断膀胱逼尿肌上的M3受体时，也会阻断其他受体亚型(如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体)，导致产生很多不良反应。氢溴酸达菲那新(6)是瑞士Novartis公司研发的用于治疗尿频、尿急、尿失禁等膀胱活动过度症状的M3受体拮抗剂[2]，于2005年在德国首次上市。6的选择性比其他受体亚型高59倍，不会影响认知功能和导致心血管不良反应，临床耐受性较好。

达菲那新(5)的合成方法较多[3-5]，主要以R-吡咯烷醇为原料，经取代和保护反应后，与二苯乙腈反应制得关键中间体3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯，再经酰胺化和与酒石酸盐反应制得3-(S)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基)吡咯烷酒石酸盐，最后与5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃反应和与氢溴酸成盐合成6。此外，也有文献[6]报道以L-苹果酸为起始原料，经脱水，还原磺酰化，再与二苯基乙腈反应，脱苄基制得关键中间体3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯，再经类似前述方法合成6。现有合成方法均存在路线较长，收率偏低，终产物难以纯化等问题。

Scheme 1

本文在文献[3,4,7-11]方法的基础上，以(S)-N-BOC-3-羟基吡咯烷(1)为原料，依次经Mitsunobu反应，酰胺化和脱保护反应，再与5-(2-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的6，其结构经1H NMR, MS(ESI)和元素分析确证，总收率约35%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数显熔点仪；ZF-2型三用紫外分析仪；Bruker-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Water-2695-zq2000X型质谱仪；LC-20AT型岛津高效液相色谱仪;Elementar VAEIO Ⅲ型元素分析仪。

3～5按文献[3-11]方法合成；其余所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1) 3-(S)-(+)-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)-N-Boc-四氢吡咯(2)的合成

向三口瓶中加入干燥DMF 37.4 mL和17.48 g，搅拌使其溶解；加入二苯乙腈7.88 g和三苯基膦20.96 g，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)13.92 g，滴毕，于60 ℃反应24 h(TLC检测)。冷却至室温，加入水100 mL，用甲苯(40 mL)萃取，有机层用水(150 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1,V/V)纯化得淡黄色固体210.44 g，收率72.1%;1H NMRδ: 1.36(s, 9H), 2.38(m, 1H), 2.46(m, 2H), 3.43～3.79(m, 4H), 7.08～7.29(m, 10H); MS(ESI)m/z: 363.3{[M+H]+}。

(2) 3-(S)-(-)- (1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)-N-Boc-四氢吡咯(3)的合成

向三口瓶中加入水36.2 mL，搅拌下加入23.62 g，乙醛肟1.18 g和氧化铜0.36 g，回流反应12 h(TLC检测)。冷却至室温，加入氯仿30 mL，搅拌10 min；过滤，滤液静置分层，有机层用水20 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得淡黄色液体33.56 g，收率93.9%;1H NMRδ: 1.46(s, 9H), 2.68(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.81～4.09(m, 4H), 7.18～7.38(m, 10H)。

(3) 3-(S)-(-)- (1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯(4)的合成

向三口瓶中加入甲醇10 mL，搅拌下加入33.8 g，于20～25 ℃滴加浓盐酸4 mL，滴毕，缓慢升温至25～30 ℃，反应约5 h(TLC检测)。于45 ℃减压浓缩除去甲醇，残余物加入甲苯10 mL，静置分层，水层用碳酸钠调至pH 9～10，用甲苯(2×10 mL)萃取，合并有机层，依次用水(10 mL)和饱和食盐水(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得淡黄色泡沫状固体42.65 g，收率94.6%;1H NMRδ: 2.91(m, 1H), 3.45(m, 2H), 4.21～4.69(m, 4H), 7.21～7.48(m, 10H); MS(ESI)m/z: 281.2{[M+H]+}。

(4)5的合成

向三口瓶中加入水16.8 mL和碳酸钾3.04 g，搅拌使其溶解；加入45.6 g和5-氯乙基-2,3-二氢-1-苯并呋喃3.77 g，回流反应8 h(TLC检测)。冷却至室温，加入水20 mL和二氯甲烷20 mL，搅拌10 min，静置分层，有机层用水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得红棕色油状液体57.86 g，收率92.2%。5不经纯化，直接用于下步反应。

(5)6的合成

向三口瓶中加入丁酮25 mL和55.0 g，搅拌使其溶解；降温至0～5 ℃，加入48%氢溴酸2.0 g，搅拌下于0 ℃反应10 h。过滤，滤饼加入正丁醇(10 mL)中，于120 ℃搅拌2 h；冷却至室温，搅拌5 h；过滤得白色固体64.25 g，收率71.4%,纯度99.6%[12], m.p.226～228 ℃(m.p. 229 ℃[13]);1H NMRδ: 2.09～2.25(m, 1H), 2.89～3.03(m, 2H), 3.19～3.23(m, 4H), 3.25(t, 2H), 3.29～3.43(m, 1H), 3.69(t, 1H), 3.93(s, 1H), 4.21～4.29(m, 1H), 4.84(t, 2H), 5.59～5.73(bs,2H), 6.84(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.51～7.88(m, 10H), 11.64(bs, 1H); MS(ESI)m/z: 426.9{[M-HBr+H]+}; Anal. calcd for C28H31N2O2Br: C 66.27, H 6.16, N 5.52, O 6.31, Br 15.75, found C 65.24, H 5.62, N 6.15, O 6.92, Br 17.08。

2 结果与讨论

合成.2时，文献[3-5]方法是先保护R-吡咯烷醇的氨基，用TsCl取代羟基，再与二苯乙基反应合成2。反应完成后，会残余大量不易除去的TsCl，收率48%～61%。我们采用一步法合成2，反应步骤缩短，收率大于70%。此外，还避免了使用TsCl，简化了后续步骤。

表1反应条件对3收率的影响

Table1Effect of reaction conditions on yield of3

氧化铜/g乙醛肟/mmol时间/h收率/%0.1802400.18524900.09548710.18102493

合成3时，考察了反应条件对收率的影响，结果见表1。由表1可知，当乙醛肟为10 mmol，氧化铜为0.18 g时，收率最高(93%)。

合成4时，文献[3,4,11]方法是先将2脱保护后，再用硫酸将氰基水解为酰胺基，脱保护反应收率约90%，水解粗品收率约80%，但产物较复杂，收率和纯度较低(35%～48%和70%[12])。本工艺则先将氰基转化为酰胺后再脱保，用温和的乙醛肟代替硫酸，酰胺化收率达90%以上，且纯度较高，得到中间体4收率在80%以上。

合成5时，文献[9-11]方法采用5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃与4反应，投料比为1.1 ∶1.0。我们发现，用有机溶剂(如乙腈,四氢呋喃,DMF)作反应溶剂，都会产生明显杂质点，反应时间越长，杂质越多，5收率61%～75%。我们改用水作溶剂，投料比1.05 ∶1.00。结果表明：反应完全，5纯度和收率均较高(>90%)。

[1] NUNN P A, GREENGRASS P M, NEWGREEN D T,etal. The binding profile of the novel musicarinic receptor antagonist the five cloned human muscarinic receptors expressed in CHO cells[J].Br J Pharmacol,1996,17(suppl):129-130.

[2] 张石革. 选择性毒蕈碱M3受体阻断剂进展与治疗膀胱过度活动症的评价[J].中国医院用药评价与分析,2007,7(4):246-250.

[3] CROSS P E, MACKEAZIE A R. Preparation of pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists:EP 0338054[P].1990.

[4] 林荣，邓启华，周谧，等. 氢溴酸达菲那新的合成研究[J].化学世界，2009,02:100-103.

[5] MANNE S R, SRINIVASAN T R, MUMMADI V. Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts:WO 2008126106[P].2008.

[6] 阳舒波，王涛，李宝山，等. 制备(S)-2,2-二苯基-2-(3-吡咯烷基)乙酰胺的方法：CN 101468962[P].2009.

[7] XIAO Y M, YING H, YU L H,etal. Copper(II)-catalyzed hydration of nitriles with the aid of acetaldoxime[J].Tetrahedron Letters,2012,53(4):449-452.

[8] JOHN E, MACOR, JENNIFER M W. The use ofo-nitroarylacetonitriles as carbon acid participants in the Mitsunbo reaction[J].Tetrahedron Letters,1991,32(49):7195-7198.

[9] MERLI V, CANAVESI A. Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof:WO 2007076159[P].2005.

[10] 刘长欢，俞雄，袁哲东. 氢溴酸达菲那新的合成[J].中国医院工业杂志，2007,38(12)：825-827.

[11] 高娟，藏恒昌. 氢溴酸达菲那新合成方法研究[J].齐鲁药事，2012,31(2):68-69.

[12] NAZEERUNNISA M, GARIKAPATI L, BETHANABHATLA S S. Development and validation of a stability-indicating RP-HPLC method for determination of Darifenacin hydrobromide in bulk drugs[J].American Journal of Analytical Chemistry,2014,05(17):1239-1240.

[13] PETER J, MATTHEWS J G. Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist:US 2003191176[P].2002.

ANewMethodofSynthesizingDarifenacinHydrobromide

HAN Jian1a, LAI Hong1b, PENG Lin2*

(a. Department of Chemical Engineering; b. Laboratory Animal Center, 1. Sichuan University, Chengdu 610065, China; 2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

O626.1; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.16312

2016-12-13;

2017-06-23

韩健(1982-),男，汉族，四川乐山人，硕士，助理研究员，主要从事有机合成的研究。

彭林，研究员， E-mail: penglin@cioc.ac.cn