他莫昔芬和碳酸锂治疗儿童和青少年急性躁狂症的疗效

赵娜，张娟

他莫昔芬和碳酸锂治疗儿童和青少年急性躁狂症的疗效

赵娜1，张娟2

目的：探讨他莫昔芬和碳酸锂治疗儿童和青少年急性躁狂症的疗效。方法选择儿童和青少年急性躁狂症患者80例，根据治疗方案划分为治疗组（给予他莫昔芬和碳酸锂治疗，n=40）和对照组（给予安慰剂和碳酸锂治疗，n=40），均治疗4周。于治疗前及治疗后1、2、4、6周利用杨氏躁狂评定量表（YMRS）、儿童和青少年抑郁量表（CDI）评定患者病情严重程度及药物疗效，利用副反应量表（TESS）评估药物的安全性。结果2组治疗后1、2、4、6周与治疗前及前一阶段比较，YMRS、CDI评分降分显著（P＜0.05）；相同时期治疗组YMRS、CDI评分较对照组降分显著（P＜0.05）；2组均出现恶心、头痛、心动过速、便秘、口干、困倦、头晕、厌食、视觉障碍等不良反应，但2组治疗后1、2、4、6周TESS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。结论他莫昔芬联合碳酸锂较碳酸锂单独治疗可有效改善儿童和青少年急性躁狂症状，安全性高。

他莫昔芬；碳酸锂；躁狂症；儿童；青少年

蛋白激酶C（protein kinase K，PKC）是一种存在于细胞质内由钙激活的磷脂依赖性蛋白激酶，是细胞内信号传递的重要介质[1]。有研究指出，PKC可促进多巴胺释放，并且在基因调控及神经元可塑性方面发挥重要作用[2]。此外，PKC信号通路还可调控神经元树突分支的形态[3]。在动物实验中，由可卡因使用引起的PKC激活可引起动物躁狂[4]。碳酸锂和丙戊酸钠作为PKC拮抗剂，临床使用可减轻患者躁狂症状[5]。但是在临床上，大量数据表明抗急性躁狂药物、抗精神疾病药物、抗痉挛昏厥药物的使用仅仅能控制急性躁狂症病情的发展，对后期预后的作用较小[6]。他莫昔芬是一种雌激素受体拮抗剂，临床上主要用于乳房癌、卵巢癌的预防及治疗，还用于多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、骨质疏松的治疗，在治疗儿童及青少年急性躁狂症方面报道较少[7]。有研究表明碳酸锂和他莫昔芬联合使用并无副作用，且对青年急性躁狂症患者有效[8]。本研究为探讨他莫昔芬和碳酸锂治疗对儿童和青少年急性躁狂症的影响，以碳酸锂单独治疗作为对照，比较2组疗效的不同。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月至2015年12月就诊于我院的儿童和青少年急性躁狂症患者80例。纳入标准：年龄6～18岁；符合《中国精神分类方案与诊断标准》(the Chinese psychiatric classification programme and diagnostic criteria，CCMD-3)中急性躁狂症的诊断标准[9]；杨氏躁狂评定量表（young manic rating scale，YMRS）评分≥20分，儿童和青少年抑郁量表（children`s depression inventory，CDI）评分≥ 20分；由患者父母或法定监护人签署知情同意书。排除标准：对他莫昔芬和（或）碳酸锂有不良反应的患者；近期使用过抗抑郁药、抗癫痫抗痉挛药、神经妥乐平、激素、吗啡类药物等的患者；拒绝签署他莫昔芬和碳酸锂治疗知情同意书的患者。80例患者根据治疗方案划分为治疗组和对照组各40例。治疗组中，男23例，女17例；年龄8～17岁，平均（13.33±3.01）岁；病程1～2年；对照组中，男21例，女19例；年龄8～18岁，平均（13.53±3.36）岁；病程1～2年。2组患者在性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得我院医学伦理学委员会批准，且所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者于使用本方案治疗前1个月停止服用其他药物。治疗组：于治疗第1天给予碳酸锂（江苏联环药业生产，规格0.30 g/片，国药准字：H32023141）300 mg，第2天开始固定剂量 0.8～1.1 g/d，以后根据患者病情及不良反应调整药物剂量；同时使用他莫昔芬（沈阳福宁药业有限公司生产，规格10 mg/片，国药准字：H21024159）起始剂量20 mg/d，2周后增加至最大剂量40 mg/d。如果患者存在严重睡眠障碍，可于晚间短期使用苯二氮卓类，不得连续使用3 d。对照组：按照治疗组碳酸锂的方法给予口服，安慰剂（沈阳福宁药业有限公司生产，外观与他莫昔芬一样，内容物为淀粉）用量与治疗组他莫昔芬一致。2组均治疗4周。

1.2.2 疗效评价 2组患者在治疗前及治疗后1、2、4、6周来院检查心率、血压、心电图，称量体重。临床医师结合病例应详细记录患者的年龄、病程等信息。采用我院YMRS、CDI评分表评定治疗前及治疗后1、2、4、6周患者躁狂及抑郁情况，采用副反应量表（treatment emergent symptom sale，TESS）评估2组药物使用的安全性。YMRS评分项目共计11项，1、2、3、4、7、10、11条目是0～4级评分，5、6、8、9条目是0～8级评分，正常：0～5分，轻度：6～12分，中度：13～19分，重度：20～29分，极重度：30分以上。CDI评分项目共计27项，每项评分3个等级，最大分值54分，分值越高抑郁症状越重。TESS评分项目共计34项，严重程度按照0～4级评分，0分为无症状，1分为偶有症状，2分为轻度，3分为中度，4分为重度。由临床医师负责询问及填写。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0软件分析数据。计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率表示，采用秩和χ2检验。其中，P＜0.05为差异有统计学意义；P＜0.01为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后YMRS评分比较

与治疗前及前一段YMRS评分比较，2组YMRS评分治疗后1、2、4、6周降分有显著统计学意义（P＜0.01）；2组YMRS 评分治疗后1、2、4、6周同时期比较，治疗组较对照组降分显著（P＜0.01），见表1。

表1 2组患者治疗前后YMRS评分比较（分，x±s）

2.2 2组患者治疗前后CDI评分比较

与治疗前及前一段CDI评分比较，2组CDI评分治疗后1、2、4、6周降分有统计学意义（P＜0.05）；2组CDI评分治疗后1、2、4、6周同时期比较，治疗组较对照组降分有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后CDI评分比较（分，x±s）

2.3 2组患者治疗前后TESS评分比较

治疗组治疗后出现恶心1例、头痛3例、心动过速3例、便秘2例、口干2例、困倦6例、头晕5例、厌食5例、视觉障碍1例；对照组治疗后分别出现2、4、2、2、4、2、6、4、1例。与治疗前及前一段TESS评分比较，2组TESS评分治疗后1、2、4、6周无显著改变（P＞0.05）；治疗后1、2、4、6周同时期比较，治疗组TESS评分较对照组降分无显著改变（P＞0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后TESS评分比较（分，x±s）

3 讨论

大多数躁狂症为急性或亚急性，属于精神科常见病。急性躁狂症多发于青年，病程几个月至几十年，在儿童及青少年中也时有发生[10]。急性躁狂症患者常伴有严重精神类疾病，易激惹，应知力下降，易发生出走、打架、自伤等意外行为[11]。目前，我国尚缺乏系统的急性躁狂症流行病学调查。临床观察发现急性躁狂症如不及时治疗，易反复发作，可导致患者疾病慢性化、人格改变和社会功能受损。急性躁狂症发作时，碳酸锂是抗躁狂药物首选，可显著抑制患者躁狂症状。碳酸锂治疗躁狂症的机制可能是碳酸锂能促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强单胺氧化酶活性，促进神经元内去甲肾上腺素降解或抑制去甲肾上腺素释放，使突触部位去甲肾上腺素减少，纠正躁狂症的儿茶酚胺活动，从而治疗躁狂症。但是碳酸锂的使用也有弊端，有研究指出，该药可以影响神经元与肌细胞内钠离子的转运，使细胞的兴奋性发生改变[12]。该药的长期使用会造成患者锂盐中毒，对患者神经、精神、心血管和肌肉等方面造成影响[13]。另外，该药对急性躁狂症患者见效慢，需3周左右才显效，在临床上多与非典型抗精神病药、苯二氮卓类药物联合使用[14]。

他莫昔芬是一种雌激素受体拮抗剂，其作用机制主要是与人体内的雌激素竞争，夺取雌激素受体，从而导致雌激素不能发挥其有效作用。临床上他莫昔芬主要用于乳房癌、卵巢癌的预防及治疗，还用于多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、骨质疏松的治疗，在儿童及青少年急性躁狂症方面应用甚少。本临床研究中，通过YMRS和CDI评分可以看出，他莫昔芬和碳酸锂联合使用可显著改善儿童及青少年急性躁狂症状。他莫昔芬治疗时，40 mg/d用量患者耐受性良好，除出现恶心、头痛、心动过速、便秘、口干、困倦、头晕、厌食、视觉障碍等少数不良反应外，并没有观察到明显药物副作用及并发症。有研究报道[15]，使用10～20 mg/d他莫昔芬治疗7名性早熟男孩2年后无副作用，与本研究结果相同。另有报道，对59例10～18岁儿童及青少年硬纤维瘤患者服用高剂量他莫昔芬，2年后无副作用[16]。另外，使用10～40 mg/d他莫昔芬治疗青春期青少年乳房发育、神经胶质瘤、青年急性躁狂症，均未发现副作用及并发症[17，18]。此外，本研究使用TESS评分发现：与治疗前及前一段TESS评分相比，治疗后1、2、4、6周儿童和青少年TESS评分无显著改变（P＞0.05）；治疗后1、2、4、6周同时期比较，2组差异无统计学意义（P＞0.05），充分说明他莫昔芬联合碳酸锂使用6周内对儿童及青少年躁狂症患者无副作用及并发症。

有研究显示，高剂量（80～140 mg/d）他莫昔芬可治疗双相情感躁狂症患者，并且作为有效PKC抑制剂对抑郁、精神类等并发症也有作用[19]，并且他莫昔芬联合碳酸锂可有效治疗青年急性燥狂症。该药对患者中枢神经系统的作用较为复杂。有报道指出，他莫昔芬可能是5-羟色胺(5-HT)系统拮抗剂，但对胆碱能及肾上腺素能系统无刺激作用[20]。该药合并碳酸锂治疗急性躁狂症可能的作用机制是：他莫昔芬使雌激素不能发挥其有效作用，进而造成雌激素受体对神经分化及存活作用减弱，使躁狂患者出现心神稳定；并且他莫昔芬可增加患者对碳酸锂的敏感性，发挥碳酸锂的抗躁狂作用。此外，近年来，越来越多的证据表明雌激素对认知及情绪功能有显著影响，尽管目前对于雌激素对大脑的作用机制尚不完全清楚，但是研究已经表明雌激素可发挥神经营养和神经保护作用。雌激素不仅可以通过其受体调节神经的分化和存活，还可以影响大脑的认知功能，他莫昔芬作为雌激素受体拮抗剂，或许与该机制相关。

综上所述，他莫昔芬联合碳酸锂可有效改善儿童和青少年急性躁狂症状，安全性高，值得临床推广应用。

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（本文编辑：雷琪）

R741;R749.41

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.028

1.陕西中医药大学第二附属医院儿保科陕西咸阳712000 2.咸阳市精神病专科医院精神科陕西咸阳712000

2016-09-07

张娟602189991@qq.com