国产肉毒毒素治疗特发性偏侧面肌痉挛的长期疗效评价

邹亚芬，贾晓燕，黄明，唐江威

国产肉毒毒素治疗特发性偏侧面肌痉挛的长期疗效评价

邹亚芬，贾晓燕，黄明，唐江威

目的：观察国产A型肉毒毒素（BTX-A）治疗特发性面肌痉挛的长期有效性及安全性。方法纳入至少连续注射≥3次肉毒毒素的面肌痉挛患者44例，分析基本数据、起病年龄、病程、注射间隔时间、疗效、不良反应。结果44例患者共注射241次，每人注射3～14次，随访9～86月，治疗间隔时间3～12月，起效时间3～7 d，总体最好疗效（好转程度）中位数为80%（75%，90%），总有效率97.7%，前3次间隔时间分别为（6.5±2.4）、（6.4±2.1）、（6.6±2.0）月（P=0.937）。结论国产肉毒毒素A重复注射治疗特发性面肌痉挛长期疗效无减退，副作用小。

特发性偏侧面肌痉挛；肉毒毒素A；重复治疗；长期疗效；安全性

偏侧面肌痉挛（hemifacial spasm，HFS）是一种由于一侧面神经支配的面部肌肉不自主、无规律的阵挛或强直运动。该疾病的患病率约10/10万，女性较男性多见，约2∶1[1]。其可能的病因通常是面神经根部出脑干处受血管压迫所致[2]，但影像学不一定能发现。面肌抽动通常始于眼周围，可逐渐进展累及面颊和口周肌肉。病情呈慢性进行性，对病患的生活及社交产生重大影响。面肌痉挛的治疗包括药物治疗、肉毒毒素注射和神经外科手术。药物治疗往往效果欠佳或仅能暂时缓解症状。神经外科微血管减压术有可能从根本上治愈面肌痉挛，但手术风险大，术后有可能复发，且可能产生不可逆的永久性损害如永久性面瘫等。手术本身的风险还包括颅内出血、卒中，甚至死亡[3]。目前，肉毒毒素注射是治疗偏侧面肌痉挛的首选方法[4]。肉毒毒素是从梭状肉毒芽孢杆菌产生的细胞外毒素，可高度选择性地与胆碱能神经末梢的糖蛋白SNAP-25结合，从而阻断乙酰胆碱的释放，引起肌肉松弛性麻痹。该疗法可改善症状而没有外科手术的副作用，有效率＞90%。目前应用于临床的有A型和B型肉毒毒素，我国兰州生物制品研究所生产的肉毒毒素属于A型。万新华等对比国产肉毒毒素与进口BOTOX治疗痉挛性斜颈的疗效，结果显示疗效相当[5]。国内也有数篇文章报导国产肉毒治疗面肌痉挛的有效性[6,7]，均为单次注射治疗后疗效评价，目前尚无关于国产肉毒毒素治疗面肌痉挛长期疗效的报道。本研究探讨国产肉毒毒素治疗面肌痉挛的长期有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性观察2009年12月至2015年12月在厦门长庚医院门诊注射肉毒毒素的面肌痉挛患者108例，连续纳入其中连续注射≥3次（2次注射间隔不超过1年）的患者44例，均行头颅CT或MRI排除颅内肿瘤，且排除癫痫、癔症。纳入标准：临床诊断特发性面肌痉挛；签署知情同意书。排除标准：继发性面肌痉挛：桥小脑角肿瘤或手术、面神经炎病史、面神经损伤等明确病因；眼睑痉挛、Meige综合征或面肌纤维颤搐；不能配合随访。

1.2 方法

记录所有患者的临床特点及随访结果，包括基本数据、病程、病情严重程度、治疗时间、治疗剂量、注射部位、起效时间、最好效果、间隔时间、副作用。1.2.1治疗 所有患者均采用国产A型肉毒毒素（商品名衡力，兰州生物制品研究所有限责任公司，100 U/支）【国药准字S10970037】治疗，低温储藏，使用前用0.9%氯化钠2 mL稀释为50 U/mL，用1 mL一次性灭菌注射器（25 G）抽取适量药品，换成30 G胰岛素注射针头进行面部肌肉多点注射，根据受累肌肉的范围痉挛程度选择注射部位。每点注射2.5～5 U（0.05～0.1 mL），一般注射9～10点。常见注射部位为：眼轮匝肌、颧肌、笑肌、提上唇肌、提口角肌。单侧面肌痉挛注射总剂量20～30 U，平均（25±4）U。1.2.2 疗效评价标准 注射后1周、1月、3月及下一次注射时采用患者自评整体疗效（0～100%）[8]及Chen标准[9]评定眼睑和面肌痉挛强度：无痉挛为0级，外部刺激引起轻度痉挛为1级；轻度，可见颤动，无功能障碍为2级；中度，痉挛明显，有轻微功能障碍为3级；重度，严重痉挛，影响工作和生活为4级。治疗后痉挛强度由2～4级降至0级为完全缓解，由2～4级降至1～2级为明显缓解，由4级降至3级为部分缓解，治疗后无变化为无效。

1.2.3 随访 所有患者均于治疗后给予随访单，记录起效时间、恢复程度（最好疗效）、持续时间及有无副作用，于下次就诊时存档录入。常规于注射后1周、1月及3月来院复诊。如果出现明显副作用如眼睑下垂或闭合不全、口角歪斜随时回诊。

1.3 统计学处理

采用SPSS 16.0软件分析数据，计量资料符合正态分布者以（均数±标准差）表示，不符合正态分布者以中位数（25%，75%）表示，计数资料以百分比表示（%）。不同时间点的比较采用重复测量方差分析（repeated measure ANOVA），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

在44例连续注射3次以上肉毒毒素的患者中，男29例，女15例，男女比例为1.9∶1.0；年龄29～80岁，平均（58±11）岁；起病年龄27～70岁，平均（49±10）岁；病程1～21年，平均（9.0±4.2）年；严重程度1级3例（6.8%），2级27例（61.3%），3级14例（31.8%）；左侧面肌痉挛22例（50%），右侧20例（45.4%），左右比例为1.1∶1.0，双侧2例（0.45%）。

2.2 注射次数及随访时长

44例共注射241次，每例注射3～14次，最长7年内连续注射14次，连续注射3次44例，连续注射4次28例。随访时间9～86月，平均（34.7±20.6）月。

2.3 起效时间及疗效

44例患者注射后起效时间3～7 d，平均（5.0±3.2）d，作用1～2周达高峰。患者报告的总体最好疗效（好转程度）中位数为80%（75%，90%）。根据Chen标准完全缓解10例，明显缓解33例，部分缓解1例，总有效率97.7%。

2.4 治疗间隔时间

治疗间隔时间为本次治疗后，至下次注射治疗的间隔。241次注射，一共有194次间隔，平均（6.3±2.1）月，95%可信区间（6.0，6.7）。前3次的间隔时间分别为间隔时间1（6.5±2.4）月、间隔时间2（6.4±2.1）月、间隔时间3（6.6±2.0）月，差异无统计学意义（P=0.937），见表1。

表1 44例患者前3次间隔时间比较

2.5 不良反应

连续注射过程中任何1次出现不良反应均计算在内，包括患者报告或医生观察到的。全部患者未出现全身肉毒毒素中毒及过敏反应，主要的不良反应为口角歪斜（25/241，10.3%），眼睑下垂（12/241，4.9%）和眼睑闭合不全（3/241，1.2%），总主要不良反应率16.4%，均于8周内自行缓解。其他轻微不良反应有面部肌肉僵硬、流泪、局部瘀斑。

3 讨论

肉毒毒素是革兰阳性厌氧芽孢肉毒梭菌在繁殖过程中产生的细胞外毒素，根据其毒性和抗原属性不同可分为A～G7种血清类型。其中以A型肉毒毒素应用最广。A型肉毒毒素通过作用于胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞外周乙酰胆碱释放，引起肌肉的松弛性麻痹。肉毒毒素的这种化学去神经作用是暂时的，终板的独立发芽即旁生新芽而形成新的神经连接，新的神经肌肉传导建立。新的运动终板形成一般需要12～24周，恰好与临床疗效持续时间3～6月相吻合。Butera等[10]进行面神经传导的检测，提示肉毒毒素注射后面神经的波幅改变持续至少4～5月，从客观上证实肉毒毒素的临床疗效持续时间。1993年我国自主研发生产的肉毒毒素被卫生部批准用于治疗眼睑痉挛和面肌痉挛。国产肉毒毒素每瓶100 U售价736元，进口肉毒毒素Botox每瓶100 U售价2 048元，进口较国产贵2.78倍。因此在国内大部分患者选用国产肉毒毒素。本组患者单侧面肌痉挛注射总剂量20～30 U，平均（25±4）U。Ababneh等[11]的研究Botox用于单侧面肌痉挛的用量（22.6±7.5）～（26.8±10.3）U，用量大致相近。因此单次注射使用国产肉毒毒素较进口肉毒毒素节约656元。本研究随访连续注射3次以上国产肉毒毒素患者的疗效和安全性，44例患者共注射241次，注射次数3～14次，总有效率97.7%，主要不良反应率16.4%，与国内最大的断面研究总有效率95.9%，主要不良反应率10%左右相仿[12]。影响疗效的最重要因素是正确选择注射肌肉及注射位点[13]。另外患者焦虑抑郁情绪的改善以及对疾病的认知水平提高可提高整体疗效[14]。长期重复治疗是否会引起疗效减退或其他副作用？这经常是患者担心的问题，也是医者关注的问题。泰国学者Jitpimolmard等[8]研究了156例面肌痉挛患者的长期疗效，随访3月到7年，从第1次到第12次最好的疗效是72.7%～80.1%，平均持续2.6～3.7月。最近美国学者Ababneh等[11]分析64例连续注射10年肉毒毒素的面肌痉挛患者，随访10～20年，平均14.1年，第一年和最后一年的平均持续时间分别为（12.4±7.1）周、（14.6±7.0）周，差异无统计学意义（P=0.076），提示长期重复注射疗效无减退，但可能需要适当增加剂量（26.8 Uv.s.22.5 U）。本研究分析前4次的疗效持续时间，间隔时间1～3差异无统计学意义，即重复注射疗效并无减退。其中一例连续注射14次，每次注射间隔时间大致相同，提示长期治疗持续有效。长期治疗疗效减退可能与极少数患者有可能产生中和性抗体有关，选择低剂量起始治疗及设定必要的时间间隔（＞3月）是有效的预防方法[15]。目前没有统一的标准评价肉毒毒素的疗效，采用临床量表、日常生活状态量表和整体疗效评价[16]。临床量表大部分是采用5级量表，主要缺点是未评价对患者生活的影响。而且这种量表降低1级相当于提高25%的疗效，因此不能显示细小的差别。本研究采用病患自评整体疗效评价方式[8]，更能反应注射具体疗效，总体最好疗效80%（75%，90%），与泰国学者Setthawatcharawanich等[14]的研究83.3%相仿。而采用Chen等[9]分级评价明显缓解以上总有效率97.7%。国内李海燕[17]等于注射后1周对500例偏侧面肌痉挛疗效分析采用Cohen评分评价明显缓解以上总有效率96.6%，其中，痉挛完全缓解者有301例（60.2%），明显缓解者182例（36.4%），部分缓解者15例（3.0%），无效2例（0.4%）。本组患者平均疗效持续时间为（6.3±2.1）月，比王琳等[15]报道（19.5±11.7）周稍长，但该文章中并未指明疗效持续时间是如何界定的，目前也没有统一的标准。Jitpimolmard等[8]和Czyz等[18]均采用两次治疗的时间间隔作为疗效的持续时间，平均持续时间分别为12.4～14.6周和135～140 d。目前较少研究疗效持续时间的影响因素，有小样本量研究显示药物的浓度可能跟持续时间相关，浓度较高组（50 U/mL）比浓度较低组（25 U/mL）持续时间长[19]。本院采用50 U/mL的相对高浓度，与患者平均持续时间较长有可能有关。笔者认为疗效持续时间与注射的部位、注射的总剂量、个体对药物的敏感性等多因素相关，还有待进一步研究。本研究也存在不足，因随访时间不够长，注射4次以上患者数量不够多，因此未能比较所有注射间隔的差异，今后应继续随访，增加样本量进一步研究。综上所述，国产肉毒毒素重复注射治疗面肌痉挛长期疗效并无减退，副作用小，较进口肉毒毒素花费低，可首选用于治疗面肌痉挛。

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（本文编辑：王晶）

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.026

厦门长庚医院神经内科福建 厦门 361028

2016-10-23

邹亚芬zyf1214@adm.cgmh.com.cn