头孢他啶滴眼液治疗铜绿假单胞菌性角膜炎的临床观察

王鑫 高瑞

·论著·

头孢他啶滴眼液治疗铜绿假单胞菌性角膜炎的临床观察

王鑫 高瑞

目的观察配制50 mg/ml局部滴用的头孢他啶滴眼液治疗铜绿假单胞菌性角膜炎的安全性和有效性。方法收集通过细菌培养确诊的铜绿假单胞菌性角膜炎患者44例(44眼)，随机将患者分为治疗组(头孢他啶滴眼液联合妥布霉素滴眼液)和对照组(盐酸左氧氟沙星滴眼液联合妥布霉素滴眼液)。分别记录治疗前后的视力、睫状充血、溃疡深度、前房积脓、细菌培养阳性率以及治疗天数。结果共收集铜绿假单胞菌性角膜炎患者44例(44眼)，其中治疗组24例24眼，对照组20例20眼，治疗组在治疗前后的平均视力分别为(0.04±0.05)和(0.25±0.20)(t=-5.093 ，P<0.05)，治疗前及治疗7 d后细菌培养阳性率分别为96%和13%，治疗平均天数(18.04±6.26)d。对照组治疗前后后平均视力分别为(0.04±0.04)和(0.10±0.08)(t= 12.573，P<0.05)，治疗前及治疗7 d后细菌培养阳性率为95%和40%，治疗平均天数(27.05±4.52)d。2组比较，治疗组治疗后的平均视力高于对照组，治疗天数相较于对照组明显减低(t=5.461，P<0.05)，且治疗后细菌清除率也高于对照组(χ2=4.40，P=0.036)，差值有统计学意义。结论50 mg/ml头孢他啶滴眼液可有效治疗铜绿假单胞菌性角膜炎，缩短疗程，改善预后视力。

头孢他啶;铜绿假单胞菌;细菌性角膜炎

铜绿假单胞菌性角膜炎是一种严重的细菌性角膜炎，在发展中国家，细菌性角膜炎仍是导致角膜盲最常见原因，其中铜绿假单胞菌感染占第一位。美国BASCOM PALMER眼科研究所对9年(1990至1998)细菌性角膜炎分析表明，铜绿假单胞菌属占25.7%[1]。北京市眼科研究所对10年(1989至1998)中眼部分离的1 339株细菌的分析结果发现，铜绿假单胞菌占第一位18.1%[2]。本病起病急，发展迅速，潜伏期短。眼部刺激征症状剧烈，角膜、结膜、前房房炎性反应强。根据临床特点及细菌培养可迅速做出诊断。传统治疗多采用单组氨基糖甙类药物，但该类药物对铜绿假单胞菌的生长抑制缓慢，临床效果不理想。自2014年12月至2016年10月在我院选用自制头孢他啶滴眼液联合妥布霉素滴眼液治疗铜绿假单胞菌性角膜炎患者24例，收到良好效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共收集本院通过细菌培养确诊的铜绿假单胞菌性角膜炎患者44例，其中男35例，女9例;年龄18～74岁，平均(48.93±10.07)岁。治疗组24例24眼，男20例，女4例；平均年龄(49±15.73)岁；对照组20例20眼，男15例，女5例;平均年龄(48.85±10.04)岁。2组间年龄、性别比差异无统计学意义(t=0.037，P=0.091；χ2=0.466，P=0.495)。

1.2 治疗方法 (1)配置50 mg/ml头孢他啶滴眼液：将注射用头孢他啶粉剂(海南海灵化学制药有限公司)0.5 g溶于灭菌蒸馏水中，制备50 mg/ml头孢他啶滴眼液，每天更换1次。(2)治疗组：给予头孢他啶滴眼液联合妥布霉素滴眼液频繁滴患眼，第1天10 min 1次，第2天20 min 1次，第3天30 min 1次，以后每小时1次。对照组：给予左氧氟沙星滴眼液联合妥布霉素滴眼液频点患眼，第1天10 min 1次，第2天20 min 1次，第3天30 min 1次，以后每小时1次。观察并记录治疗前及治疗后的视力、结膜囊脓性分泌物、睫状充血、角膜基质浸润、水肿、溃疡深度及前房积脓情况。并分别于治疗7 d后进行细菌培养，观察2组治疗7 d后的除菌率。

1.3 细菌培养的取材、培养及鉴定 用一次性无菌转运拭子对患者角膜病灶区取材，划线接种于血平皿培养基35℃温箱孵育24～72 h，根据菌落生长特点及革兰氏染色特点进行初步鉴定，再用鉴定培养基及生化鉴定条进一步鉴定。

1.4 评分标准 见表1。

表1 患者眼表体征评分标准

1.5 临床治疗效果评价 痊愈：患者症状、体征消失，细菌培养阴性，总评分减少80%～100%。显效：治疗后患者症状体征评分下降60%～79%。有效：治疗后症状、体征评分下降30%～59%。无效：治疗后症状、体征评分下降小于29%，细菌培养阳性。加重：治疗后症状、体征评分增加，细菌培养阳性。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组24例(24眼)在治疗2周后，睫状充血、溃疡深度及前房积脓体征评分均值为(1.07±0.02)、(0.92±0.03)、(0.53±0.11)，均低于对照组的(1.92±0.15)、(1.25±0.08)、(0.74±0.27)，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组与对照组治疗7 d后细菌清清除率为83%和55%，治疗组细菌清除率高于对照组(χ2=18.326，P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗后体征评分平均分比较 分

2.2 2组治愈率比较 治疗组的治愈率也明显高于对照组，分别为96%和60%，且差异有统计学意义(χ2=19.911，P<0.01)。见表3。

表3 2组治愈率比较 例

注：与治疗组比较，*P<0.05

2.3 2组治疗前后平均视力比较 治疗组治疗前平均视力为(0.04±0.05)，治疗后平均视力为(0.25±0.20)，差异有统计学意义(t=-5.093，P<0.01)；对照组治疗前后后平均视力分别为(0.04±0.04)和(0.10±0.08)(t=12.573 ，P<0.05)；治疗组的预后视力优于对照组(t=3.256，P<0.05)。

2.4 典型病例 见图1、2。

3 讨论

在发展中国家，细菌性角膜炎已成为角膜盲的首位致盲因素[3]，而铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为医院感染的主要病原菌[4]，在发达国家，其发生与配戴角膜接触镜密切相关，而我国多由于角膜外伤感染或剔除异物所致[5]，由其感染引起的角膜病变，其特点是起病急，潜伏期短，进展迅猛，可在24 h即形成深基质层溃疡，如得不到及时有效的控制，短期内可导致溃疡穿孔，进一步引起眼内炎，甚至全眼球炎。因此，当临床确诊或疑为本病时，应立即进行抢救，然而抗生素应用不合理、滥用抗生素等因素，导致铜绿假单胞菌出现耐药菌株，临床治疗难度增加[5]。

图1 患者角膜中央瞳孔区可见5 mm×5 mm致密基质浸润，中央变薄

图2 同一患者治疗3周后角膜溃疡愈合，中央留有4 mm×4 mm角膜斑翳

头孢他啶系三代头孢类抗生素，其抗菌谱广、抗菌作用强，尤其适用于革兰阴性杆菌感染的患者，其药代动力学特点和对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌均十分有效，是目前临床使用的头孢菌素中抗菌活性最强的药物之一[6]。(1)头孢他啶药物分布广泛，全身体液和各组织器官均能达到有效药物浓度，局部应用在眼表和房水中能达到相应的浓度。(2)头孢他啶对铜绿假单胞菌产生的多种β-内酰胺酶具有稳定性[7]，它通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，其中包括对庆大霉素或其他氨基糖苷类抗生素耐药的菌株，同时，头孢他啶对铜绿假单胞菌产生的多种β-内酰胺酶，具有高度的稳定性；另外，头孢他啶对多种耐氨苄青霉素和耐头孢噻吩的菌株具有高度的内在活性。特别与氨基糖甙类联合治疗铜绿假单胞菌性角膜炎，更优于其他类抗生素[7]。有文献报道，国产注射用头孢他啶在生理盐水中的稳定性监测，放置不同时间检测头孢他啶中吡啶、聚合物和有关物质含量[8]，研究表明，头孢他啶溶液中吡啶含量随放置时间增加呈线性增加，2～8℃冰箱放置24 h相关有效物质测定均合格[9]。温度对β-内酰胺类抗生素的稳定性影响较大[10]，国外有文献报道[11]，-20℃时头孢他啶滴眼液有效期可达7 d。故本品应低温避光保存。头孢他啶的全身不良反应临床主要以消化道症状为主，其次为过敏反应、肾功能影响、血液系统影响等，其发生机制主要与给药剂量、患者肾功能等相关；局部用药不良反应文献中少有报道，临时配制滴眼液局部应用，未见羞明、流泪、充血、水肿等现象，表明本制剂无眼刺激性。所以头孢他啶常作为经验或根据药敏试验结果治疗铜绿假单胞菌感染性角膜炎，可以应用于临床[12]。目前，头孢他啶眼用制剂市场上无供应，需临时配制[13]。

本研究治疗组24例铜绿假单胞菌感染的角膜溃疡，21例溃疡在用药4 d内得以控制，占87.5%，明显优于对照组，说明头孢他啶滴眼液联合妥布霉素滴眼液对铜绿假单胞菌感染的角膜溃疡临床疗效较为理想。但因头孢他定半衰期短，在配置后应立即使用，使用后应放置于2～8℃，每日更换以保障药效。

铜绿假单胞菌性角膜炎起病急骤，溃疡基质迅速溶解[14]，前房反应重，对视力及眼球威胁严重，应尽早确诊并采取及时、有效措施，使角膜感染初期或浅基质层病变短时间内得到控制，临床上可根据患者角膜外伤或异物病史，结合临床症状及病原学检查，联合应用抗生素药物治疗，缩短病程，降低穿孔风险，从而挽救视力。孢他啶滴眼液多为临时配制后直接用于患者，本制剂制备方法简便、可行，质量可控，为今后预先配制该滴眼液的可行性提供依据，其意义在于减少临时配药可能出现的差错和污染，提高用药安全性，以及可及时提供药品给患者使用和有利于制订药品生产计划。临时配制的头孢他啶平衡盐溶液最初pH值为6.58，接近之前报道的最稳定pH值(4.5 ～6.5)[15]。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.028

R 772.22

A

1002-7386(2017)20-3139-03

2017-06-03)

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