4 5 8例氨茶碱注射液不良反应／事件报告分析

马雪皎，刘 超，王长之，杨 雪

（河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

4 5 8例氨茶碱注射液不良反应／事件报告分析

马雪皎，刘 超，王长之，杨 雪

（河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

目的促进临床安全、合理用药。方法 回顾性分析2012年至2016年河南省辖区内458例氨茶碱注射液不良反应／事件（ADR／ADE）的一般规律和特点。对比中美同类产品说明书，以期发现异同。结果 报告中男性患者略多于女性，65岁及以上报告数最多（43．67%），30min内发生的ADR／ADE占58．30%。最常见的ADR／ADE是恶心（26．80%），其次是呕吐（17．37%），累及器官主要是胃肠系统损害（49．13%）、心率及心律紊乱（11．29%）、精神紊乱（10．30%）。血清茶碱浓度越高，ADR／ADE程度越严重，特别是潜在的不可逆脑损伤、致死性的心律失常和惊厥性发作、死亡风险。结论 应重视氨茶碱注射液引发的ADR／ADE，完善说明书安全性信息，增强预警、监测能力，提升临床安全、合理用药水平。

氨茶碱注射液；药品不良反应；药品不良事件；合理用药

Abstract：Ob jective To promote clinical safety and rational use of drugs．M ethods The general rules and characteristics of 458 cases of ADR／ADE related to the Aminophyiline Injection from 2012 to 2016 in Henan province were analyzed retrospectively．The instructions of similar products in China and America were compared in order to find similarities and differences．Resu lts In the reports，men were slightly more likely than women，and over 65 years old patients were more than other ages（43．67%），58．30% ADR／ADE occurred within 30 min．The most common ADR／ADE was nausea（26．80%），followed by vomiting（17．37%），the main organs involved were gastrointestinal system damage（49．13%），heart rate and arrhythmia（11．29%），and mental disorder（10．30%）．The higher the serum theophylline concentration，the serious the degree of ADR／ADE，particularly the potentially irreversible brain injury，lethality arrhythmia and convulsion，and the risk of death．Conclusion It is important to pay attention to the ADR／ADE induced by Aminophyiline Injection，improve the safety information of the instructions，strengthen the ability of early warning and monitoring，and improve the level of clinical safety and rational drug use．

Key words：Aminophylline Injection；adverse drug reaction；adverse drug event；rational drug use

氨茶碱注射液有松弛气道平滑肌、抗炎、增强呼吸肌和心肌收缩等作用[1]，临床应用广泛[2]，但安全剂量范围小，个体差异大。美国食品药物管理局（FDA）2017年1月公布，注册的76个氨茶碱制剂中有74个在美国停止销售，同年4月，又批准了11个氨茶碱类药品的新药申请，大批量停售与新药研发的原因未知，是否存在使用风险不明。目前在我国注册的氨茶碱注射液有81个，而美国市场上仅余2个氨茶碱注射液还在使用。现通过对2012年至2016年河南省辖区内458例氨茶碱注射液药品不良反应／事件（ADR／ADE）报告进行回顾性分析，旨在发现ADR／ADE的一般规律和特点，为临床安全、合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 资料来源

选取2012年1月1日至2016年12月31日河南省药品不良反应监测中心数据库中收集的458例用于平喘治疗的氨茶碱注射液的ADR／ADE报告。

1．2 分析方法

回顾性分析 ADR／ADE中患者的性别，年龄，ADR／ADE发生时间、累及器官及转归，溶剂使用情况；同时，对中美同类药品说明书进行对比研究，以期发现氨茶碱注射液的潜在使用风险。

2 结果

2．1 基本信息

458例报告中包括一般报告434例，严重报告24例，新的一般报告24例、新的严重报告11例，严重报告中包含1例死亡病例。

2．2 患者性别与年龄

患者男女比例约为1．03∶1，报告数随年龄的增长呈上升趋势。报告涉及的最小患者是日龄仅10 d的婴儿，最大的是90岁的老人，年龄跨度很大。详见表1。

表1 各年龄、性别患者分布情况（n＝458）

2．3 发生时间

排除54例发生时间不详的病例，ADR／ADE发生最多的时段为用药后15～30 min，其次为用药15 min内。详见表2。

表2 氨茶碱注射液ADR／ADE发生时间分布情况（n＝458）

2．4 累及系统或器官

共发生药品不良反应806例次，累及器官前3位依次是胃肠系统损害、心率及心律紊乱、精神紊乱，临床表现最多见的是恶心、呕吐。详见表3。

表3 氨茶碱注射液ADR／ADE累及系统或器官

2．5 国内外药品说明书对比

搜集我国氨茶碱注射液药品说明书20份及美国同类药品说明书6份，对比发现，中文说明书篇幅较短，涵盖较窄；英文说明书内容较多，数据较完善。我国20份说明书中16份的内容基本一致，其他4份的不良反应、禁忌、警告、注意事项等略有不同；美国6份说明书内容基本一致。

用量：我国说明书将用药人群划分为儿童、成人，成人按照单次或单日推荐剂量（mg）给药，规定了用量上限，儿童按照体质量给药（mg／kg）；美国说明书针对年龄、吸烟史、疾病史，将人群详细分组，并依据人体清除率的不同，给出各组用药的不同推荐输注速率[mg／（kg·h）]。

不良反应与过量反应：我国说明书均提示了血药浓度超过20μg／mL时的ADR／ADE，其中17份对15～20μg／mL、超出40μg／m L时也作了描述，但“药物过量”项均为尚不明确。美国说明书则将超出20μg／m L的ADR／ADE视为过量反应，特别对24 h内（急性）峰值超过 100μg／m L、24 h后（慢性）超出30μg／m L的情况进行描述，并提示血药浓度10～15μg／m L时，可在治疗的同时最大限度地减少严重ADR／ADE的发生。详见表4。

表4 血清茶碱浓度与ADR／ADE、过量反应的关系

禁忌：两国说明书均禁止对该药过敏者使用该药。我国说明书增加了特定疾病患者禁用，包括未经控制的惊厥性疾病（20份）、活动性消化溃疡（18份）、急性心肌梗死伴血压显著降低（2份）。

警告：我国说明书仅2份以“禁忌”项内容作为警示语，其他18份没有“警告”项。美国说明书警告活动性消化性溃疡、癫痫、心律失常（不包括缓慢心律失常）患者用药后原患疾病恶化的风险，同时提出必须考虑可能造成茶碱清除率降低的因素：年龄（早产和足月新生儿、1岁以下婴幼儿、60岁以上老人）、患病情况（急性肺水肿、充血性心力衰竭、肺源性心脏病、发热、甲状腺功能减退症、肝病、3个月以内肾功能降低的婴幼儿、多器官衰竭败血症、休克）、戒烟状况，如在存在危险因素的情况下输注速率未适当降低，可能导致严重后果，甚至导致死亡。

注意事项：两国说明书都强调了监测血清茶碱浓度的重要性。我国提示55岁以上（特别是男性或伴发慢性肺部疾病）、心／肝／肾功能不全、持续发热、高血压、活动性消化道溃疡病、茶碱清除率减低或使用某些药物者慎用。其中，17份提示 “可致心律失常和（或）使原有的心律失常加重”；3份提示可影响儿茶酚胺数值，酒精中毒、甲状腺功能亢进、严重低氧血症患者慎用；常规认可的茶碱有效血药浓度是10～20μg／mL，超过20μg／m L即可产生毒性，近期研究显示，血药浓度5～10μg／mL时也可收到较好疗效。美国说明书主要提出了根据血清茶碱浓度测定数值预防ADR／ADE的措施建议。

3 讨论

3．1 与血药浓度的关系

对比中美两国说明书得出，血清茶碱质量浓度越高，ADR／ADE程度越严重。剂量越大，ADR／ADE症状出现越快，持续时间越长且程度越重[3]。这可能与说明书指导的详细程度有关，也可能与临床用药不合理有关[4]。建议医护工作者在使用药品，严格按照说明书用药，谨慎用药。

我国仅3份说明书提及有效血药浓度（5～20μg／m L），美国说明书针对有效治疗且严重ADR／ADE最少的质量浓度（10～15μg／mL）作出注释。临床研究证实，茶碱血清质量浓度较低（5～10μg／m L）时，可以起到有效治疗效果，不良反应的发生率较低[5－8]。建议药品生产厂家细化茶碱血药浓度对ADR／ADE发生率、严重程度的影响，对临床用药提供更详细的指导。

3．2 与患者个体因素的关系

458例报告中，男性略多于女性，65岁及以上（43．67%）患者多于其他年龄段，这可能与老年人茶碱清除率降低、体质衰弱、所患疾病更多、用药状况复杂、吸烟戒烟等方面有关，同罗小勇等[9－11]的结论相似。建议对特殊人群，应综合考虑各方因素后谨慎用药。

3．3 与发生时间的关系

氨茶碱注射液的 ADR／ADE以速发型为主，58．30% 在 30 min内。临床表现最多的是恶心（26．80%），其次为呕吐（17．37%），然而，对于潜在的不可逆脑损伤、致死性心律失常和惊厥性发作应予以重点关注。医护人员应谨慎确定用药剂量，定期监测患者尤其是特殊人群的血清茶碱浓度，加强用药过程中的监护，特别是输注前30min，发现ADR／ADE立即采取措施；同时，鉴于美国说明书对慢性过量的描述，也应监视迟发型ADR／ADE，避免其程度恶化造成严重后果。

3．4 说明书修改建议

仍有部分说明书未明确氨茶碱可致心律失常加重的风险，而临床已认可该药品对于缓慢性心律失常的治疗作用[12]，且联合其他药物[13－14]，如参松养心胶囊、参仙升脉口服液使用的效果较常规疗法均有显著提升。建议药品生产企业开展相关研究。

本研究中搜集到的所有说明书对该药潜在的脑损伤风险均未提及。搜索文献发现了以下典型病例[15]：患儿，男，1岁，体质量11 kg，因支气管炎静脉注射氨茶碱0．5 g（实际用量 ＞45mg／kg），用药期间曾出现呕吐、烦躁，用药后10min，意识丧失，抽搐2次（呈全身强直－阵挛性发作，分别持续0．5，3 h），经抢救治疗后缓解。此后意识未恢复，对外界刺激无反应，大小便失禁、四肢强直、不能活动。20 d后的转院，诊断为意识、运动障碍。再次治疗半个月，病情未好转，出院。我国部分说明书“不良反应”项罗列了血清茶碱质量浓度超过40μg／m L的症状，而美国认为用药24 h内（急性）峰值超过100μg／mL或用药24 h后（慢性）超出30μg／m L即为过量反应。建议生产企业开展相关研究，尤其是针对过量反应的研究，完善说明书安全性信息。

3．5 建议

通过对458例氨茶碱注射液ADR／ADE报告的系统分析，明确了ADR／ADE集中发生的规律，有助于监测机构、医疗机构、生产企业更有目的性的预警和监测，提高工作效率，及时有效地发现风险信号，为临床使用提供科学依据和技术支撑。建议医护人员加强对患者尤其是特殊人群的看护，避免不合理用药，出现 ADR／ADE时立即停用药品并及时采取救治措施，减少患者的痛苦，确保患者的生命安全。同时建议企业修改及完善说明书，以便对药品的临床使用提供更详细准确的指导。

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Analysis of 458 Reports of Adverse Drug Reactions／Events Induced by Am inophyiline Injection

Ma Xuejiao，Liu Chao，Wang Changzhi，Yang Xue
（Henan Food and Drug Evaluation Center，Zhengzhou，Henan，China 450018）

R969.3；R974+.3

A

1006-4931(2017)18-0082-04

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．030

2017－05－06；

2017－06－11)

河南省科技攻关项目[162102310379]。

马雪皎（1984－），女，大学本科，初级工程师，研究方向为药品、医疗器械、化妆品的不良反应，（电子信箱）646887025＠qq．com。