非洛地平缓释片体外多p H溶出方法建立的研究

祁 飞，张晨光，马 悦

（石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050035）

非洛地平缓释片体外多p H溶出方法建立的研究

祁 飞，张晨光，马 悦

（石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050035）

目的建立一种模拟体内胃肠道pH的体外溶出方法。方法 以非洛地平缓释片作为研究对象，考察自制片与原研参比片在不同溶出条件下的体外释放行为，并以 f2因子作为评价指标。结果 在pH ＝1．2和pH＝6．5的单一溶出介质中，自制片与参比片之间的 f2因子均小于50；以pH调节剂改变溶出过程中的介质的pH后，二者体外释放行为均符合peppas方程，f2值为61．1。结论 所建立的模拟胃肠道pH的缓释片体外溶出方法能更准确地模拟药物的释放行为，与传统的溶出方法相比，具有更高的科学性和合理性。

非洛地平缓释片；体外溶出；酸碱度

Abstract：Ob jective To establish an in vitro dissolution method to stimulate the gastrointestinal pH in vivo．M ethods Felodipine Sustained Release Tablets were taken as the research object to investigate the in vitro release behavior of the self－made tablets and the original tablets in different dissolution conditions，and f2factor was taken as the evaluation index．Resu lts In the single dissolution medium of pH＝1．2 and pH＝6．5，the f2factor between the self－made and the reference tablets was less than 50．But after the pH of the medium in the process of dissolution was changed with the pH adjuster；the release equation of the two were both in accordance with the peppas equation，and the f2value was 61．1．Conclusion The method of in vitro dissolution of simulated gastric gastrointestinal pH can simulate the release behavior of drugs more accurately，and more scientific and reasonable than traditional dissolution method．

Key words：Felodipine Sustained Release Tablets；in vitro dissolution；pH

体外溶出试验是评价固体制剂质量的一种重要手段，也是建立体内外相关性的一个重要数据基础[1]，是预测口服固体制剂体内释药行为的依据[2]。随着仿制药一致性评价项目的不断开展，溶出条件和方法的建立越来越引起人们的关注，科学、准确的体外溶出度方法的建立，对于仿制药的质量控制和人体生物等效研究都具有重要意义。目前，体外溶出方法多采用不同pH条件下考察片剂的溶出行为，但片剂在体内的崩解、溶出和吸收是一个连续的过程，具有时序性。药物在胃肠道内的pH环境是随时间不断变化的。非洛地平的化学名为2，6－二甲基 －4－（2，3－二氯苯基）－1，4－二氢 －3，5－吡啶二甲酸甲乙酯，为新一代钙离子阻滞剂，对各种类型的高血压均有较好的疗效[3－4]。1995年，阿斯利康制药公司的非洛地平缓释片(商品名波依定)上市，自上市以来表现出良好的临床疗效，截至2015年，所带来的经济价值近20亿美元。近年来，高血压的发病率逐年提高，该药的市场仍有广阔前景。作为目前高血压的临床一线用药，长效、稳定的释放特性是实现仿制品与原研产品体内生物利用度一致的保证[5]。因此，本研究中以非洛地平缓释片为研究对象，建立一种模拟胃肠道pH变化的体外溶出方法，评价自制片的体外溶出行为，并以波依定作为参比制剂，比较该溶出方法与传统单pH溶出方法的差异。

1 仪器与试药

1．1 仪器

Elite8型溶出仪（Hanson公司）；ZKT－7F型脱气仪（天津市天大天发科技有限公司）；MSA 224A－CE型和BS 200S－WEI型天平（Sartorius公司）；FE20型 pH计（Mettler Toledo公司）；2695－2998型高效液相色谱仪（PDA，Waters公司）。

1．2 试药

磷酸二氢钠（AR）、吐温80（AR）、氢氧化钠（AR），均为国药集团化学试剂有限公司产品；无水磷酸氢二钠（AR）、盐酸（AR）、磷酸（AR），均为天津市科密欧化学试剂有限公司产品；乙腈（HPLC）、甲醇（HPLC），均为默克集团产品；非洛地平原料药（99．2%，浙江苏泊尔制药有限公司）；非洛地平缓释片（批号为161119，自制）；波依定（批号为1507016，无锡阿斯利康制药有限公司）。

2 方法与结果

2．1 溶出介质及pH调节剂的配制

Ⅰ号溶液：准确称取25 g吐温80，在不断搅拌下，缓慢加入到4 L脱气水中，再加入45mL盐酸，并不断缓慢搅拌至吐温80完全溶解，定容至5 L，即得。

Ⅱ号溶液：准确称取25 g吐温80，在不断搅拌下，缓慢加入到4 L脱气水中，并不断缓慢搅拌至吐温80完全溶解，定容至5 L，即得。

Ⅲ号溶液：准确称取25 g吐温80、24．8 g磷酸氢二钠、14 g磷酸二氢钠，不断搅拌下缓慢加至4 L脱气水中，并不断缓慢搅拌至吐温80完全溶解，定容至5 L，即得。

Ⅳ号溶液：称取10 g氢氧化钠，在不断搅拌下，缓慢加入100m L脱气水中，即得2．5mol／L氢氧化钠溶液。

将上述Ⅳ号溶液稀释，得Ⅴ号1mol／L氢氧化钠水溶液、Ⅵ号0．1mol／L氢氧化钠水溶液。其中Ⅳ～Ⅵ号溶液作为pH调节剂。

2．2 溶出条件

人体胃肠液pH范围为1．2～6．8，本研究中以Ⅰ号溶液作为基础溶出介质，模拟人体胃液环境，Ⅲ号溶液作为终点溶出介质，模拟小肠液环境。溶出方法为篮法；溶出介质体积 500 mL；转速 100 r／min；取样时间为1．00，1．50，2．00，2．50，3．00，3．50，3．75，4．75，5．75，6．75，7．75，8．75，9．75，10．75，13．75 h；于规定时间点取样，取样体积5 mL，Ⅱ号溶液补液5 mL，并以pH调节液调整溶出介质pH。另分别以Ⅰ号和Ⅲ号溶液作为溶出介质，考察自制片和参比片的体外溶出度，取样时间为1，2，4，6，7，8，10，12 h。

2．3 样品处理方法

不同时间点样品，过0．22μm滤膜，续滤液采用高效液相色谱法进行含量测定。色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18柱（150mm×4．6mm，5μm）；检测波长：254 nm；柱温：25℃；流速：2 m L／min；进样量：20μL。采用外标一点法计算样品中非洛地平含量。

2．4 溶出度计算和评价

自制片与参比片的累积释放百分率计算公式如下：

式中，Fi为第 i次累积释放百分率，Ci为第 i次取样时释放介质中非洛地平含量（μg／m L），V为释放介质体积（m L），S为取样体积（m L），G为标示量（mg）。

采用 f2因子法评价自制片与参比片波依定的体外释放差异。计算公式如下：

式中，n为测试的点数，Rt和 Tt分别为在 t时间点时参比制剂和受试制剂的平均累积溶出百分率。

2．5 改pH条件下体外溶出结果

自制的非洛地平缓释片和参比片（波依定）在不同条件下的累积释放度测定结果见表1。对释放结果进行拟合，拟合方程见表2。自制片与参比片在此溶出条件下的溶出行为均符合Peppas方程，说明二者的体外溶出行为一致，即药物在骨架中，一部分借助浓度梯度扩散出来，同时缓释片自身也在溶蚀，从而加速了药物的释放。

表1 非洛地平缓释片在不同pH溶出介质中的累积释放度（n＝6）

2．6 溶出曲线比较

不同溶出介质中自制片与参比片的溶出曲线见图1。以波依定为参比制剂，计算各个溶出条件下的 f2因子值。结果溶出介质为0．5%吐温，pH分别为1．2，6．5及介 于 1．2～6．5之 间 时 f2值 依 次 为 48．64，29．69，61．10。可见，不同溶出条件下，自制片与参比片 f2因子相差较大，且同一处方在pH＝1．2和pH＝6．5条件下与参比制剂相比溶出趋势相反。采用更改溶出介质pH的溶出方法后，自制片 f2因子为61．1，大于50，说明本制剂与参比片相比体外溶出无显著性差异。

3 讨论

文献报道，人胃液的pH为1．2～2，正常人空腹状态药物在胃内的滞留时间为0～2 h[1，6－7]；十二指肠pH为2．5～4．5，药物滞留时间较短，约为1 h；空肠pH为4．5～6．5，药物滞留时间较长[8]。本试验中，pH变化范围和取样时间均是参考上述药物在人体胃肠道中的转运状态而确定，可在一定程度上反映药物在人体内的吸收过程。

表2 自制片与参比片体外释放拟合方程

图1 自制片与参比片在不同溶出介质中的溶出曲线

f2相似因子法是体外溶出试验中较具有代表性的评价方法[9]，计算过程简单、结果可靠，是目前公认的评价药物制剂体外释放行为的相似性的手段[10－11]。本试验中，在单独pH介质中，自制片与原研片的 f2值均小于50，且与原研制剂相比，2种条件下的溶出趋势截然相反，导致处方调整困难。当溶出介质的pH随时间改变后，f2值大于50，且二者的溶出差异主要体现在较高pH范围内，这就为后续的处方调整提供了依据。

本研究中以非洛地平缓释片为研究对象，建立了模拟人体胃肠道pH变化的体外溶出方法。试验结果表明，与单一pH的溶出介质相比，该溶出方法更能体现制剂的释放特性，可为仿制药的处方设计和调整提供更科学、合理的数据，有利于提高仿制药与原研产品质量和疗效的一致性。

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Estab lishm ent of in Vitro M u lti－pH Dissolution M ethod for Felodipine Sustained Release Tab lets

Qi Fei，Zhang Chenguang，Ma Yue
（Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shijiazhuang，Hebei，China 050035）

R965.2；R972+.4

A

1006-4931(2017)18-0008-03

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．003

2017－04－01)

祁飞（1981－），女，大学本科，工程师，研究方向为药品工艺，（电子信箱）53396780＠qq．com。