伴t（1；17）（q44；q22）易位的急性早幼粒细胞白血病1例并文献复习

林雨 赖永榕

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学研究生院；2广西医科大学第一附属医院血液内科

伴t（1；17）（q44；q22）易位的急性早幼粒细胞白血病1例并文献复习

林雨1赖永榕2

作者单位：530021 南宁1广西医科大学研究生院；2广西医科大学第一附属医院血液内科

目的提高对伴非典型t（15；17）染色体易位的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）诊治的认识。方法报告1例经骨髓细胞学、免疫分型、染色体、融合基因等检查诊断为APL伴t（1；17）（q44；q22），予全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）和亚砷酸（arsenic trioxide，ATO）治疗1周后效果不佳，停用并改为IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）化疗后仍不缓解，再次予ATRA和ATO诱导治疗。结果患者疗效评估为CR，继续予ATRA及ATO联合化疗巩固及维持治疗，随访8个月，患者完全缓解。结论伴t（1；17）（q44；q22）易位的APL是一种少见变异型，单纯化疗难以达到完全缓解，采用全反式维甲酸和亚砷酸联合蒽环类药物治疗可能对缓解病情及患者生存有益。

急性早幼粒细胞白血病；t（1；17）（q44；q22）；全反式维甲酸；亚砷酸；化疗

急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）是急性髓系白血病的一种特殊亚型，早期出血风险大、病死率高，伴有t（15；17）（q22；q21）易位，形成PML/RARα融合基因是其特征性的细胞遗传学异常。伴t（15；17）（q22；q21）的APL对全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）及亚砷酸（arsenic trioxide，ATO）治疗反应好，治愈率高、预后较好［1］。但5%～10%的APL患者伴非t（15；17）的其他细胞遗传学异常，其中伴t（1；17）（q44；q22）的APL极为少见。我院收治1例伴t（1；17）（q44；q22）染色体异常的APL患者，短期治疗效果较好。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，47岁，因乏力2月余，加重2周于2016年6月3日入院。入院查体：生命征平稳，贫血面容，全身皮肤巩膜无黄染，无皮肤黏膜出血，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨下段压痛，心肺腹部查体未见明显异常。入院查血常规：白细胞11.94×109/L，血红蛋白39.70 g/L，血小板 35.30×109/L，中性粒细胞 0.907，凝血功能未见异常，外周血白细胞分类示早幼粒细胞占90%。6月6日骨髓细胞学检查示骨髓增生明显活跃，G=95%，E=0.5%。粒系增生活跃，以早幼粒异常增多为主，占93.5%，Auer小体可见。POX染色病理细胞呈强阳性，PAS染色病理细胞阳性（见图1）。骨髓免疫分型 ：CD13 20.2% ，CD33 95.1% ，cMPO 26.9% ，CD64 7.9%，HLA-DR 0.2%，CD34 3.8%。PML/RARα荧光原位杂交（fluorescence in situ hybirdization，FISH）检测结果为阴性。多重巢式RT-PCR方法检测PML/RARα、NPM/RARα、PLZF/RARα、STAT5b/RARα、NuMA1/RARα、PRKARIA/RARα、FIPIL1/RARα 融 合基因均为阴性。未检测到FLT3-ITD、C-kit/D816、NPM1、DNMT3A/R822、CEBPA基因发生突变。G显带染色体核型分析：46，XX，t（1；17）（q44；q22）［12］/46，XX［8］。

图1 APL骨髓片

临床诊断为APL，6月4日始予ATRA 10 mg，3次/d治疗；6月7日根据骨髓细胞学报告加用ATO 10 mg，1次/d双诱导治疗。6月6日白细胞16.77×109/L，NEU 93.9%；6月9日白细胞29.09×109/L，NEU 94.9%；6月11日白细胞25.5×109/L，NEU 95.5%。期间患者无分化综合征表现。6月12日FISH结果报告提示PML/RARa阴性，停用ATRA+ATO治疗。6月12～18日予IA方案（去甲氧柔红霉素15 mg/d1～3+阿糖胞苷200 mg/d1～7）诱导化疗。化疗后出现骨髓抑制，6月20日血常规示白细胞0.59×109/L，中性粒细胞绝对值0.32×109/L，开始予细胞因子刺激造血。6月25日血常规示白细胞5.59×109/L，中性粒细胞绝对值5.21×109/L，血红蛋白62.3g/L，血小板46×109/L；纤维蛋白原1.43 g/L。颅脑CT提示蛛网膜下腔出血。停用细胞因子，积极治疗脑出血。化疗结束后2周（7月1日）复查血常规：白细胞 1.02×109/L，中性粒细胞绝对值 0.87×109/L，血小板16.7×109/L；外周血白细胞分类示早幼粒细胞占66%；复查骨髓细胞学示骨髓增生明显活跃，异常早幼粒细胞占66.5%。PML/RARα融合基因FISH检测：nucish（PML×2，RARA×3）［340/400］；未见 PML/RARα融合信号，可见RARα（位于17q21）位点拷贝数增加，比例约占85%（见图2）。染色体核型分析结果同前。7月8日始重新予ATRA+ATO诱导，治疗后第31天（8月8日）复查骨髓象示骨髓增生减低，早幼粒细胞1%，估计为骨髓抑制期；外周血白细胞分类未见早幼粒细胞。复查颅脑CT示蛛网膜下腔出血吸收。评估患者病情平稳，好转后出院。后给予ATRA+ATO+DNR（柔红霉素70 mg/d1～3）方案行2个周期巩固化疗，给予ATRA+ATO方案行第3周期巩固化疗，现已进入维持治疗阶段（ATRA+ATO+MTX），疗效评估为CR，巩固及维持治疗期间行腰椎穿刺及鞘内注射预防中枢神经系统白血病。随访8个月，患者完全缓解。

2 讨论

染色体t（15；17）（q22；q21）易位形成的PML/RARα融合基因及其编码的融合蛋白既是APL发病的主要原因之一，也是ATRA及ATO治疗靶点。ATRA通过作用于融合基因RARα部分，诱导早幼粒细胞分化；ATO可使PML/RARα融合基因降解，诱导分化和促进凋亡，两者具有协同作用，且无交叉耐药［2］。ATRA及ATO的应用使APL获得更高的完全缓解率，5年生存率达 80%以上［3］。

有5%～10%的APL患者存在t（15；17）以外的细胞遗传学异常，预后尚不清楚。目前所报道的APL非典型核型中，累及17号染色体的RARα基因重排最多见，如 PLZF-RARα、NUMA-RARα、NPM-RARα、BCORRARα、0BFC2A-RARα、STAT5b-RARα、TBLR1-RARα等。这些X/RARα融合基因的结构有差异，起主导作用的基因及具体的发病机制不同，对ATRA的反应也不同。其中多数报道发现PLZF-RARα［4-5］对ATRA耐药，预后较差，但也有学者认为联合ATO及化疗有可能提高完全缓解率［6］。有文献报道 BCOR-RARα［7］、TBLR1-RARα［8］对ATRA治疗反应较好，但所报道病例在缓解后出现复发。对伴有X/RARα融合基因的APL治疗效果及预后目前尚缺乏系统性的研究。其他少见核型还有i（17）（q10）［9］、del（5q）［10］、t（7；17；15）［11］、t（1；4）（p36.1；q31）［12］等，对ATRA治疗反应较好，但目前多为个案报道。此外，在伴t（15；17）典型易位的APL中，25%～40%的患者同时伴附加染色体异常，最常见为+8，其他还有-7/7q、+21、9q-、+10 等［13-15］。附加染色体异常被认为是急性白血病的一个重要不良预后因素，但对APL预后的影响仍不清楚，有研究发现联合诱导治疗并未提示附加染色体为预后不良因素［16-17］。但附加染色体是否通过影响复发率影响长期生存仍有待证实。

在部分使用常规染色体核型分析未发现典型核型t（15；17）易位的APL患者中，仍可检测到PML/RARα融合基因表达［18］。陈海飞等［19］总结了多个研究中心的检测结果，发现在这些类似病例中同时应用FISH、RT-PCR联合检测发现，约4%发生插入易位，2%发生更复杂的变异型染色体异常，还有2%为隐匿性PMLRARα基因重排。因此在形态学上诊断为APL时，若常规染色体核型分析未发现典型易位t（15；17），应行FISH、RT-PCR联合检测进一步明确细胞遗传学情况。

本文报道的病例其骨髓形态学及免疫表型均符合APL诊断，PML/RARα融合基因检测阴性，染色体核型分析提示有46，XX，t（1；17）（q44；q22）。染色体1q44所编码的基因为ATK3。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或 AKT）信号途径的主要信号分子，在肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用，其在实体瘤中的研究多见［20］。AKT3参与神经胶质瘤、黑色素瘤及乳腺癌的发生，主要与抵抗凋亡、增加存活等恶性生物学行为相关。染色体17q22所编码的为NOG基因，17q22基因片段的缺失与NOG相关性指（趾）关节黏连综合征（NOG-SSD）［21］及其他发育异常相关［22］。既往文献报道的APL伴1号及17号染色体平衡易位的有t（1；17）（q42；q21）（形成IRF2BP2/RARα），该病例初始治疗效果好，但缓解后出现复发，进展性较强［23］；此外还有t（1；17）（p36；q21）［24］。目前t（1；17）（q44；q22）易位的APL国内外未见相关报道，这个平衡易位是否会形成融合基因以及是否会编码相应的融合蛋白尚不详，因目前技术有限，暂未能进一步行FISH检测或融合基因检测。

该例患者在初次诱导治疗过程中，予ATRA+ATO治疗效果不佳，考虑与治疗时间较短有关。停用ATRA+ATO后予去甲氧柔红霉素及阿糖胞苷化疗，白细胞下降后短期内迅速上升，化疗结束2周后复查骨髓细胞学提示为AML-M3-NR，FISH结果示RARα基因表达增多，后再次予ATRA+ATO双诱导治疗后，达到完全缓解。继续予ATRA+ATO联合蒽环类药物进行巩固及维持治疗，患者维持完全缓解，预后较好。治疗有效的机制可能为亚砷酸降解了其他变异型融合蛋白，也可能是17q21～22存在微小断裂，致RARα基因表达增多，ATRA有作用靶点，药理剂量下的ATRA解离了异常融合蛋白与核辅抑制物，诱导细胞分化。总结本例患者治疗经过发现予单纯化疗难以达到完全缓解，可参照典型APL高危组治疗方案进行诱导及巩固治疗（ATRA+ATO+蒽环类药物）［25］，可能达到较好效果，同时提示染色体异常可能不是APL的主要发病机制。但目前治疗疗程尚短，仍需更长的时间及大量临床资料评估，以补充现有的致病机制，从而更有针对性指导APL患者的临床治疗。

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［2017-04-17收稿］［2017-05-30修回］［编辑 江德吉］

R733.71

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.16