丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯的合成

李公春，谢智宇，侯旭锋，田 源，吴长增

(许昌学院 化学化工学院 化学生物传感与检测重点实验室，河南 许昌 461000)

丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯的合成

李公春，谢智宇，侯旭锋，田 源，吴长增

(许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室，河南许昌461000)

以丁酸为原料，三氯化磷为氯化试剂，合成了丁酰氯，产率为81.5 %。以氯化锌为催化剂，丁酰氯与多聚甲醛在60℃下进行反应，合成了丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯，产率为66.2%。

丁酸氯维地平；丁酸氯甲酯；合成

丁酸氯维地平是由英国阿斯利康公司开发的新一代注射用短效钙通道拮抗剂。该药于2008 年8 月经 FDA 批准在美国上市，商品名为 Cleviprex，是美国批准的静脉注射用降压药物。与目前许多经肾和(或)肝代谢的静脉注射用抗高血压药不同，丁酸氯维地平在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积，特别适用于那些晚期器官损害的患者。丁酸氯维地平作为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，与其他抗高血压药物最显著的区别是其起效快，药效持续时间短，特别适用于手术后患者血压升高。该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。丁酸氯维地平投入临床后，随着它的治疗范围的不断扩大，需求量将会不断增加，会带来可观的经济效益，因此对合成丁酸氯维地平进行了研究[1-8]。丁酸氯甲酯是合成丁酸氯维地平的重要中间体，参照其它羧酸氯甲酯的合成方法[9-10]，本文以丁酸为原料，三氯化磷为氯化试剂，合成了丁酰氯，丁酰氯在路易斯酸氯化锌催化下与多聚甲醛反应制得丁酸氯甲酯。丁酸氯甲酯合成反应式如下：

图1 合成丁酸氯甲酯的反应式

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

SZCL-2A型数显智能控温磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)，FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展股份有限公司)。丁酸，三氯化磷，氯化锌，氯化亚砜，多聚甲醛，所有试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 丁酰氯的合成

量取137 mL(1.5 mol)正丁酸加入250 mL四口瓶中，插入温度计记录反应温度，安装回流冷凝管，升温至60℃，在2.5 h内缓慢滴加53 mL(0.6 mol)三氯化磷，维持60℃继续搅拌反应3 h。降温至室温，静置分层，分离出亚磷酸，对合成液使用韦氏分馏柱进行分馏，收集99～101℃馏分，得透明无色液体130.2 g，产率81.5%。

1.2.1 丁酸氯甲酯的合成

将上一步制得的130.2 g(1.22 mol)丁酰氯、0.8 g氯化锌和11 mL氯化亚砜加入250 mL四口瓶中，升温至60℃，搅拌条件下在6 h内慢慢加入44 g多聚甲醛，搅拌下维持温度在60℃反应6 h。降温到室温后，改成减压分馏装置，减压分馏，真空度为0.096 MPa，收集65-66℃的馏分，得无色透明液体110.3g，产率66.2%。

2 结果与讨论

2.1 产物红外谱图分析

丁酸氯甲酯在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用液膜法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2。

图2为丁酸氯甲酯的红外光谱图。2968.93，2937.57，2878.28 cm-1归属为C-H键伸缩振动吸收峰，1762.40 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰，1142.18，1099.85 cm-1归属为碳氧单键C-O的伸缩振动吸收峰，993.01 cm-1归属为碳氧单键C-O的弯曲振动吸收峰，718.51，678.75 cm-1归属为碳氯键C-Cl的振动吸收峰，这些红外光谱图的特征符合丁酸氯甲酯特点。

图2 丁酸氯甲酯的红外谱图

2.2 合成丁酸氯甲酯的讨论

丁酰氯的合成采用三氯化磷氯化法，1 mol三氯化磷可以氯化3 mol丁酸，与氯化亚砜氯化法[11]相比原子经济性高；三氯化磷氯化法的副产物是亚磷酸，工业上可以提纯后作为商品出售，而氯化亚砜氯化法副产物是二氧化硫和氯化氢气体，工业上要用氢氧化钠水溶液吸收，得到亚硫酸钠和氯化钠混合物，很难进行分离提纯。因此，采用三氯化磷氯化法合成丁酰氯，能够得到较好的产率，产率可达81.5%，此工艺适合工业化生产。丁酸氯甲酯的合成是在60℃下向丁酰氯、氯化锌和氯化亚砜组成的混合物中慢慢加入多聚甲醛，加完后反应6 h；后处理采用减压分馏的方法，直接得到丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯。这种后处理方法简单，得到较好的产率，产率可达66.2%，适合工业化生产。丁酰氯在无水氯化锌催化下与多聚甲醛进行反应，分析纯多聚甲醛的含量大于等于95%，试剂中杂质主要是结合水以及自由水，加入氯化亚砜的目的是消耗其中的水分，可以提高反应的转化率。合成丁酸氯甲酯的反应机理如下：

图3 合成丁酸氯甲酯的反应机理

图3是合成丁酸氯甲酯的反应机理图，其反应过程如下：多聚甲醛发生解聚反应生成甲醛，甲醛的羰基氧与质子结合，形成质子化甲醛，活化甲醛的羰基；丁酰氯与多聚甲醛中含有的少量水分反应生成丁酸；丁酸失去质子生成丁酸根负离子；丁酸根负离子作为亲核试剂进攻质子化甲醛羰基的碳原子，发生亲核加成反应生成丁酸羟甲酯；丁酸羟甲酯的羟基质子化生成质子化丁酸羟甲酯，使羟基变成容易离去的水分子；氯负离子作为亲核试剂，进攻质子化羟甲基的碳原子，发生亲核取代反应，水分子离去，形成碳氯键，生成丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯。

3 结论

以丁酸为原料，三氯化磷为氯化试剂，合成了丁酰氯，产率为81.5 %。在60℃下，以氯化锌为催化剂，丁酰氯与多聚甲醛反应，合成了丁酸氯甲酯，减压分馏得到丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯，产率为66.2 %。

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(本文文献格式：李公春，谢智宇，侯旭锋，等.丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯的合成[J].山东化工，2017，46(16)：7-8.)

Synthesis of Chloromethyl Butyrate as Clevidipine Butyrate Intermediate

Li Gongchun, Xie Zhiyu, Hou Xufeng, Tian Yuan, Wu Changzeng

(Key laboratory of Chemo/Biosensing and Detection, College of Chemistry and Chemical Engineering, Xuchang University, Xuchang 461000, China)

Butyryl chloride was synthesized from butyric acid using phosphorus trichloride as chlorination reagent. The yield of reaction was 81.5%. Chloromethyl butyrate as clevidipine butyrate intermediate was synthesized from butyryl chloride and paraformaldehyde using zinc chloride as catalyst at 60℃. The yield of reaction was 66.2%.

clevidipine butyrate; chloromethyl butyrate; synthesis

O621.3

：A

：1008-021X(2017)16-0007-02

2017-05-22

许昌市科技发展计划项目(编号：1502083)；河南省高等学校重点科研项目(编号：16B350003)

李公春(1971—)，河南淮阳人，副教授，主要从事有机合成和药物合成研究。