血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗肥厚型心肌病的Meta分析

陈应忠 王春彬

作者单位：610031 四川省成都市，成都市第三人民医院心内科

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗肥厚型心肌病的Meta分析

陈应忠 王春彬

作者单位：610031 四川省成都市，成都市第三人民医院心内科

目的 使用Meta分析的方法评价血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）类药物对肥厚型心肌病（HCM）的疗效。方法 检索Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisk）的文献，纳入与安慰剂或常规治疗相比较的临床随机对照试验，分析ARB类药物治疗HCM的效果。结果 包括228例患者的6个随机对照试验纳入Meta分析。研究显示，ARB类药物对左室射血分数、二尖瓣舒张早期最大血流速度（E）和舒张晚期最大血流速度（A）及左室质量的影响未见统计学差异。结论 ARB类药物对于HCM患者的心脏功能可能没有影响。

肥厚性心肌病； 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂； 治疗

肥厚型心肌病（HCM）是一种原发性心肌病变，其特点是原因不明的心肌肥厚，有相对高的心源性猝死发生率，尤其是年轻患者[1,2]。HCM的临床分型比较复杂，包括多种表型，这些不同表型的临床表现也不尽相同，虽然大多数的患者无症状，但大概 25%的患者会出现心律失常和心源性猝死（SCD）[3]。目前还没有治疗措施可以有效地延迟HCM的临床进程。血管紧张素Ⅱ受体阻断剂类药物（ARBs）可以减少其引起的高血压左心室肥大。基于动物实验[4]和可行性的临床试验证实[5]，ARBs可以延缓HCM的心肌肥厚、纤维化和舒张功能，但是随机对照试验 （randomised controlled trials，RCTs）得出了不同的结果[6,7]。因此，为明确ARBs是否能使HCM患者受益，我们对随机对照试验进行Meta分析，以评估ARB类药物治疗HCM的临床效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索：Web of Science、PubMed、EMBASE and the Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisk）。英文主题词：“hypertrophic cardiomyopathy”and“angiotensinⅡreceptor blocker”。中文主题词：“肥厚型心肌病”和“血管紧张素Ⅱ受体阻断剂”。语言限制为英文和中文，时间限制为建库至2016年4月22日。此外，根据文章的参考文献进一步获得文章及相关数据。

1.2 研究筛选 由两名研究者分别独立检索文献，并阅读文题及摘要，根据文献入选及排除标准进行资料的选择,如有不同意见将协商解决。纳入标准如下：ARB类药物（氯沙坦losartan、缬沙坦valsartan或坎地沙坦candesartan）与对照组相比的随机对照试验，不限制剂量及随访时间，以心功能作为效应指标。排除标准：重复的文献，非临床试验，没有报道本研究的效应指标。

1.3 数据提取 两名研究者独立从纳入研究中提取相关数据，第三者负责重复检查，如有分歧通过讨论解决。所提取的信息如下：纳入研究（标题，第一作者，出版年，期刊，国家，相应的地址，研究设计，类型和ARB类药物的剂量和疗程）的特点。如果几篇文章报道了同样的研究，只有内容完整的才被列入Meta分析。根据Cochrane协作网的方法对纳入研究的偏倚风险进行评估[8]。偏倚评估的内容包括：随机序列生成，分配隐藏，盲法，结果评估，不完全的结果数据，选择性报告和偏差的其他来源。

1.4 统计学方法 采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（I2≤25%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感度分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α= 0.05。文章的发表偏倚采用目测漏斗图对称性的方法判断。本研究按照Cochrane协作网Meta分析的标准原则实施[9,10]。

2 结果

初检共得到文献92篇，根据文章的题目和摘要排除80篇，评价12篇全文文献，其中1篇重复文献，3篇综述，1篇动物实验，1篇未报道相关指标，最后6个RCT纳入Meta分析[5,7,11-14]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.1 纳入研究的基本状况 6个RCTs包括228例患者（试验组116例使用ARB类药物，对照组112例使用安慰剂或传统治疗）。其中4个研究[5,7,11,13]使用氯沙坦（50～100 mg/d），1个研究[14]使用缬沙坦（80mg/d），1个研究使用坎地沙坦（32 mg/d）[12]。治疗时间6～12个月。3个研究[7,12,13]与安慰剂做对照，3个研究与传统治疗做对照（表 1）。根据Cochrane手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究，大部分试验为低风险（表2）。

表1 研究M eta分析试验的临床特征

2.2 Meta分析结果 分析ARB类药物对左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的影响使用随机效应模型，分析其对二尖瓣舒张早期最大血流速度（E）与舒张晚期最大血流速度（A）的比值（E/Aratio）和左室质量（LVmass）采用固定效应模型。

表2 纳入研究的偏倚评价

2.2.1 LVEF 3个研究[5,7,12]报道了ARB类药物对HCM患者LVEF的影响。与对照组相比，LVEF并没有明显减少（WMD=1.94，95%CI-1.68～5.50），而且研究间有中度的异质性（P=0.16，I2=46%）（图2）。漏斗图没有明显的不对称，代表无明显发表偏倚（图3）。

图2 ARBs对LVEF影响的森林图

图3 ARBs对LVEF影响的漏斗图

2.2.2 E/A比值 4个研究[7,11,12,14]报道了ARB类药物对HCM患者E/A比值的影响。与对照组相比，E/Aratio未见统计学差异（WMD=0.2，95%CI 0.02～0.37），研究间没有明显的异质性（P=0.46,I2= 0%）（图4），漏斗图基本对称，没有明显的发表偏倚（图5）。

2.2.3 LV质量 4个研究[5,7,12,13]描述了 LV质量的变化，ARBs治疗组与对照组相比未见统计学差异（WMD=-4.92，95%CI-13.53～3.69，P=0.5，I2= 0%）（图6），研究间没有异质性及发表偏倚（图7）。

3 讨论

本Meta分析的目的是评估ARB类药物治疗肥厚型心肌病的效果。本研究结果表明，ARB类药物治疗不能降低LVEF和LV质量，提高E/A比值，表明ARB类药物对HCM患者的心脏功能可能没有影响。

HCM是一种以左室壁增厚（左室厚度＞15mm）为特点的遗传病[15]，特点包括不对称的左室肥大、心肌能量代谢紊乱、舒张功能障碍、微血管缺血、心肌纤维化、交感神经分布异常及多因素的心律失常等[16-18]。对于HCM患者，药物治疗仅能控制心衰和心绞痛症状[19]，而且药物的选择是经验性的，比如常规选用β受体阻滞剂和钙拮抗剂等，药物对HCM的临床获益仍缺乏循证医学的证据。

图4 ARBs对E/A比值影响的森林图

图5 ARBs对E/A比值影响的漏斗图

图6 ARBs对左心室质量影响的森林图

图7 ARBs对左心室质量影响的漏斗图

近10年来小规模可行性的临床试验表明，ARB类药物可能改善非梗阻性HCM患者左室肥厚、纤维化、舒张功能等指标，但试验结果并不一致[20,21]。其中4个试验研究证实ARB类药物（坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦）可以改善非梗阻HCM患者的左室功能和延迟左室肥厚的进程[5,11,12,14]，同时，缬沙坦可以抑制HCM患者Ⅰ型胶原合成，有可能减少心肌纤维化[14]。但是，Axelsson等[7]的研究发现，氯沙坦治疗1年对HCM患者的心脏收缩、舒张功能，左房大小，运动耐力没有影响；同样，在前期的研究中，氯沙坦对左室质量和纤维化程度也没有影响[6]，但是ARB治疗仍可能改善心功能。Araujo等[11]也发现，氯沙坦对LV壁厚度没有影响，但与对照组相比，左房大小和E/A比例却有明显改善。Penicka等[12]发现，与安慰剂相比，坎地沙坦治疗可以导致左室质量降低并伴随心室壁运动速度，使运动能力增加。但Shimada等[13]却发现，氯沙坦治疗没有使左室功能显著下降。Axelsson等[7]的研究表明，氯沙坦治疗后1年，左室舒张功能全面改善，其结果仅次于高血压继发的左室肥厚。

本研究对以上临床试验的结果合并进行Meta分析，其结果没有明显的统计学意义；但纳入大部分研究为小样本的可行性临床试验，因此根据此Meta分析的结论也不能对ARBs的临床效果下定论，仍需要大规模的随机对照试验来验证。同时，肥厚型心肌病主要原因是先天性因素，这与高血压引起的继发性心肌肥厚不同，也许ARB类药物能够在HCM的临床前阶段起到预防的作用，这个方面还有待未来的研究进行探索。

局限性：首先，纳入研究的样本量小和数量少可能导致Meta分析结果的偏倚。其次，不同的干预时间、药物的品种和剂量都可能导致混杂偏倚。最后，因为研究随访时间短，不能得出ARB类药物对HCM终点时间和长期不良事件的结论，导致Meta分析的效能降低。

本Meta分析显示，ARB类药物对HCM患者的左室射血分数、E/A比值、左室质量指标没有影响，该类药物治疗对于HCM的心功能改善没有统计学意义，但结论仍需要大型随机对照试验来证实。

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Efficacy of angiotensinⅡreceptor blocker in hypertrophic cardiom yopathy：A M eta-analysis of random ized clinical trials

CHEN Ying-zhong，WANG Chun-bin.Department of Cardiology，the Third People′s Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，Chin a

ObjectiveTo evaluate the efficacy of ARBs as a drug treatment in patients with HCM by using themethods ofmeta-analysis.M ethodsWeb of Science，PubMed，EMBASE，the Cochrane Central Register of Controlled Trials，CNKI and CBMdisk were searched for pertinent studies.Randomized trials that compared ARBs with placebo or any other control on HCM were included.ResultsData from 228 patients in 6 randomized trials were analyzed.This analysis suggested ARBs treatment could not decrease left ventricular ejection fraction，left ventricularmass and increase E/A ratio.ConclusionARBsmight have no effect on cardiac function in HCM.

Hypertrophic cardiomyopathy； AngiotensinⅡReceptor Blocker； Therapy

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．01．021

R542.2

A

1672-5301（2017）01-0074-05