选择性β受体阻滞剂与β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者动脉僵硬度影响的系统评价

蔡情情 杨波 宫海滨

选择性β受体阻滞剂与β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者动脉僵硬度影响的系统评价

蔡情情 杨波 宫海滨

目的 系统评价选择性β受体阻滞剂与β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者动脉僵硬度（AS）的影响。方法 计算机检索Pubmed数据库、EMbase数据库、Cochrane数据库、Web of Science数据库及中国生物医学文献数据库（CBM），检索日期为各数据库建库时间至2016年7月14日止。纳入的试验类型为随机对照试验，采用Cochrane协作网的质量评价标准和软件RevMan 5.3进行资料分析。结局的效应指标为颈-股脉搏波速度（PWV）。结果 纳入随机对照试验4篇（197例患者）进行系统评价，所纳入的文献质量偏低。统计分析结果显示，选择性β受体阻滞剂与β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者PWV作用比较（MD= 0.09，95%CI-0.25～0.42），未见统计学差异。结论 新一代β受体阻滞血管扩张剂较选择性β受体阻滞剂对高血压患者AS的影响没有表现出优势。

β受体阻滞剂； β受体阻滞血管扩张剂； 高血压； 随机对照试验； 系统评价

高血压是一种常见的慢性病，是以动脉血压持续升高为主要特征的“心血管综合征”，是我国心脑血管病最主要的危险因素，也是我国心脑血管病死亡的主要原因。高血压会导致心、脑、肾、血管等靶器官的损害，其中脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是主要的并发症，不仅致残率、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家带来沉重的负担[1]。从高血压患病到心血管事件发生的整个过程中，亚临床靶器官损害是极其重要的中间环节，其中血管病变是靶器官损害及终末期并发症共同的病理生理学基础。动脉血管的结构和功能可以直接测量，以颈-股脉搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，PWV）衡量的动脉僵硬度（arterial stiffness，AS），可以评估心血管风险、预测心血管并发症及评估治疗疗效[2]。降压药物治疗可以降低血压，保护心、脑、肾等靶器官，预防脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性肾衰竭等并发症的发生。临床常用的抗高血压药物有5大类，其中β受体阻滞剂被报道不能很好地预防脑卒中的发生[3]。β受体阻滞剂本身是一种具有异质性的药物，即使是同一类药，其效果也是不同的。在大多数的研究中，β受体阻滞剂作为比较的对象往往选用阿替洛尔，且很少有数据同时比较选择性β受体阻滞剂和新一代β受体阻滞血管扩张剂。β受体阻滞剂对亚临床靶器官损害AS的影响尚缺少大型临床试验的支持。本研究就选择性β受体阻滞剂和β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者AS的影响进行系统分析。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索方式采用计算机检索，检索资料库包括 Pubmed、EMbase、Cochrane、Web of Science、CBM五个数据库。文献检索截止日期2016年7月14日。中文检索词包括“高血压”“肾上腺素能β受体拮抗剂”“随机对照试验”。英文检索词“Hypertension”“Adrenergic beta-antagonists”“Randomized controlled trial”。根据不同资料库的特征进行主题词联合自由词进行综合检索。

1.2 纳入标准 试验对象：符合诊断标准的高血压患者；试验类型：随机对照试验；干预措施：试验组采用β受体阻滞血管扩张剂，对照组采用选择性β受体阻滞剂，如果血压未达标，允许加用其他类降压药。

1.3 排除标准 试验对象中需要肾脏替代治疗的予以排除，干预措施采用中西医结合的试验不予纳入，提供资料不全者予以剔除。

1.4 结局指标 试验结果中包括以PWV表示的AS，但不包括以肱踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）等指标衡量AS的研究。

1.5 纳入研究的方法学质量 偏倚风险评估按照Cochrane协作网系统评价员手册对随机对照试验的偏倚风险评估方法，包括随机分配序列的产生随机分配的隐藏、盲法的应用、数据完整性、选择性结局报道和其他偏倚来源共6条进行偏倚风险评估。对于每一条目，如果满足“是”，则意味着低偏倚风险；满足“否”，则意味着高偏倚风险；满足“不清楚”，则意味着偏倚风险不清楚。由2名研究员独立进行偏倚风险的评估，如果有分歧，则通过讨论或者第3名研究员协助解决。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行资料的统计分析。结局指标为计量资料，采用均数差（mean difference，MD）表示治疗效应，以效应值及其95%的可信区间（confi dence interval，CI）表示。运用χ2检验分析各个纳入研究间的异质性，检验水准α=0.1。用I2评估异质性大小，I2≤25%表示异质性较小，25%＜I2≤50%表示中等程度异质性，I2＞50%表示研究结果间存在高度异质性。如果研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；如果存在异质性，则应考查异质性的来源，若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行系统分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据指定的检索策略检索出相关文献 12 576篇，CBM 473篇、Pubmed 1694篇、EMbase 8892篇、Cochrane 1466篇、Web of Science 51篇。在各个数据库中根据题目和摘要筛查文献，获得171篇，通读全文得到28篇。根据文献的纳入、排除标准确定的文献数为4篇[4-7]，全部为选择性β受体阻滞剂与β受体阻滞血管扩张剂治疗高血压患者的随机对照试验。

2.2 文献特征 纳入的4篇文献涉及总共197例高血压患者用于评估。试验组均采用奈必洛尔；对照组2篇使用阿替洛尔，2篇使用美托洛尔。3篇为轻中度高血压患者，1篇是在服用最大耐受剂量肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RASI）后血压在130/80～160/100 mm Hg的高血压患者。4篇文献中，1篇随访52周，1篇随访26周，1篇随访10周，1篇随访4周。测量方法，3篇使用Sphygmocor系统测量，1篇使用Complior系统测量。具体干预措施、样本含量等研究特征见表1。

2.3 方法学质量分析 纳入的4篇文献无一篇提及随机序列的产生方法，仅仅提及试验采用随机化。分配是否恰当的被隐藏无一篇文献提及。1篇文献未施盲，1篇文献对受试者、研究人员及结局评价者施盲，2篇文献仅仅对结局评价者施盲。1篇文献主要与次要结局以预先拟定的方式报道，2篇文献有进行临床试验的注册，1篇文献信息不充分不足以判断是否有选择性结局报道。1篇没有丢失数据，其余3篇丢失结局数据在各干预组的数量上均衡。整个研究纳入的文献质量偏低，见图1。

2.4 统计分析结果 纳入4篇文献报道了选择性β受体阻滞剂及β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者AS的影响。纳入的受试者有197例，治疗组101例，对照组96例。各研究组间异质性检验无统计学意义（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效应模型进行统计分析。结果显示，两组差异无统计学意义（MD=0.09，95%CI-0.25～0.42），见图2，表明两代β受体阻滞剂对高血压患者动脉僵硬度的作用没有差异。

3 讨论

本文进行了选择性β受体阻滞剂和β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者AS作用的系统分析，结果显示两者间的作用没有差异。纳入的4篇研究，随访时间4～52周，长短不一，患者的病情从轻中度的高血压患者到最大耐受剂量的RASI仍不能控制的高血压患者，但最终的结果是相同的。AS是测量动脉血管的功能性指标，临床上广泛使用PWV作为AS的衡量指标。2010年的中国高血压指南将PWV≥12 m/s作为高血压患者的亚临床靶器官损害，亚临床靶器官损害是极其重要的中间环节[8,9]。许多因素可以影响PWV，尤其是血压，监测高血压患者PWV的高低可以评估抗高血压药物的疗效[10]。AS作为潜在的治疗目标，不同的降压药对其的作用是不同的，即使在同一类降压药中，外周血压下降相似，也会出现可比较的改变。目前临床上用于抗高血压治疗的β受体阻滞剂主要有选择性β受体阻滞剂和β受体阻滞血管扩张剂两大类。新一代β受体阻滞血管扩张剂具有额外血管扩张作用（一氧化氮的释放、抗氧化作用、β2受体的激动作用、钙离子通道的阻断作用），理论上会对中心血流动力学的作用拥有更多的优势[11]。β受体阻滞血管扩张剂可以通过小动脉的扩张和结构上的重构，导致反射点强度下调，进而降低反射波的幅度，延长波反射的时间，最终中心血压下降、AS降低。然而，选择性β受体阻滞剂不能降低总的外周阻力，这可能导致小动脉的收缩和壁腔比增加，所以不会在理论上改善患者的AS。目前已经有动物实验证实β受体阻滞血管扩张剂可以改善AS[12,13]。

然而，本研究中新一代β受体阻滞血管扩张剂在改善AS方面并不优于选择性β受体阻滞剂。上述结果可能有如下原因：β受体阻滞血管扩张剂主要引起小动脉的扩张，而PWV衡量的是大动脉的弹性，所以两代药物之间不会出现差别；高血压患者的小动脉会因血压的升高而收缩，进而出现血管结构的改变，壁腔比增加[14]。虽然新一代的β受体阻滞剂可以扩张血管，但是对于增厚的血管壁的作用可能是有限的，无法通过扩张小动脉而改善大动脉的僵硬度。本文纳入的研究中新一代β受体阻滞剂均采用的是奈必洛尔。奈必洛尔扩张小动脉主要是通过内皮依赖的一氧化氮的扩张作用，升高内皮源性一氧化氮的使用效率，但是高血压患者最先出现的往往是内皮功能障碍，受损的内皮细胞可能无法提高一氧化氮的使用效率，导致奈必洛尔的优势无法发挥[15]。另外一方面，由于严格的入选标准，纳入患者的PWV的数值均在正常范围之内，药物对AS正常的患者作用可能甚微，导致差别没有显现出来。

目前对于选择性β受体阻滞剂和β受体阻滞血管扩张剂对高血压患者动脉僵硬度的影响无法给出肯定的答案。系统评价虽有合理科学的一面，即可以将同样目的的研究收集一起处理，探索临床问题；但同时也有不足。本研究进行的系统评价，由于文献数目和质量都不太理想，要想获得更好的临床证据，需要今后在临床中出现关于此类问题更多的研究。

表1 纳入研究的基本情况

（本文图片见封三）

［1］James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults：report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee（JNC 8）.JAMA，2014，311：507-520.

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［3］Dahlof B，Devereux RB，Kjeldsen SE，et al.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study（LIFE）：a randomised trial against atenolol.Lancet，2002，359：995-1003.

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［5］Briasoulis A，Oliva R，Kalaitzidis R，et al.Effects of nebivolol on aortic compliance in patients with diabetes and maximal renin angiotensin system blockade：the EFFORT study.J Clin Hypertens（Greenwich），2013，15：473-479.

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The effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness in hypertension: A systematic review

CAI Qing-qing＊，YANG Bo，GONG Hai-bin.＊Graduate School Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000，China

GONG Hai-bin，E-mail：ghbxzh@126.com

Objective To systematically evaluate the effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness（AS）in hypertension.Methods Electronic searches were conducted in Pubmed，EMbase，Cochrane，Web of Science and CBM databases.The time for researches was from the beginning of databases establishment to July 14，2016.Randomized clinical trials were included in this review.The systematic review was performed using RevMan 5.3 and the assessment of methodological quality was done based on Cochrane handbook.Carotid-femoral pulse wave velocity（PWV）was evaluated as the outcome.Results 4 randomized controlled trials were included（involving 197 patients），all trials included in this review were of poor quality.The result showed that the comparison between selective β blockers and vasodilating β blockers on AS had no differences（MD=0.09，95%CI-0.25-0.42）.Conclusion New generation vasodilating β blockers is not more effective than selective β blockers on AS in hypertension.

β adrenergic receptor blockers； Vasodilating β adrenergic receptor blockers；Hypertension； Randomized controlled trials； Systematic review

江苏省临床医学科技专项（项目编号：BL2012019）

221000 江苏省徐州市，徐州医科大学研究生学院（蔡情情、杨波）；徐州医科大学徐州临床学院心内科，徐州市中心医院，徐州市心血管病研究所（宫海滨）

宫海滨，E-mail：ghbxzh@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．019

R544.1

A

1672-5301（2017）05-0454-04

2016-12-04