不同质子泵抑制剂与PCI手术患者血小板抑制率的相关性研究

庄金龙 邓节喜 陈劲松 阮发晖 吴轲 朱健 曾丁邻 戴泽龙

不同质子泵抑制剂与PCI手术患者血小板抑制率的相关性研究

庄金龙 邓节喜 陈劲松 阮发晖 吴轲 朱健 曾丁邻 戴泽龙

目的 研究不同质子泵抑制剂（PPI）对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者血小板抑制率的影响。方法 纳入2014年1月至2016年4月解放军第一七五医院心内科住院符合入选标准的冠心病患者210例，均为需行PCI治疗的患者。所有入选者均予负荷量阿司匹林+氯吡格雷口服，24 h后采取静脉血标本，然后用血栓弹力图仪（TEG）检测并自动计算出二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率。将入选者随机分为3组，每组70例，分别给予雷贝拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑口服，以保护胃黏膜，预防消化道出血。所有入选者经负荷量双联抗血小板治疗后均继续给予阿司匹林+氯吡格雷常规量维持治疗，1周后采用上述方法复查血小板抑制率。结果 雷贝拉唑组、埃索美拉唑组、泮托拉唑组患者双联抗血小板治疗24 h和7 d后的血小板抑制率分别为64.7±16.5比63.9±15.2，63.2±13.6比62.1±14.5，62.5±15.3比61.6±14.9，不同PPI组患者双抗治疗24 h或7 d后的血小板抑制率比较均未见统计学差异（P>0.05）；同一PPI组患者双抗治疗7 d后比24 h后的血小板抑制率略有降低，但均未见统计学差异（P>0.05）。共43例（20.5%）患者出现氯吡格雷抵抗情况，而不同PPI组患者的氯吡格雷抵抗情况比较未见统计学差异（P>0.05）。结论 雷贝拉唑、埃索美拉唑及泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响无明显差异，均可作为PCI术后患者双联抗血小板治疗的胃黏膜保护剂。

质子泵抑制剂； 血小板抑制率； 血栓弹力图

近年来心血管疾病已成为我国居民死亡的主要原因，其中冠心病占据首位，目前主要的治疗方案是药物治疗和经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。无论前者还是后者，氯吡格雷联用阿司匹林的双联抗血小板治疗是其基础的抗栓治疗方案[1]。随着双联抗血小板治疗方案在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和PCI围手术期及术后的广泛应用，由此引发的消化道出血或溃疡等不良事件也日益增多。2008年美国ACC/AHA/ACG联合发布《减少抗血小板药物和NSAIDS导致的胃肠道并发症》专家共识，明确建议正在接受氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗的患者需同时加用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）以减少消化道溃疡和出血的风险[2]。现有的大量研究均表明，氯吡格雷在体内的代谢过程与CYP450同工酶（主要是CYP2C19酶）密切相关[3,4]，然而PPI亦经CYP450酶系统（主要也是CYP2C19酶）代谢，因此PPI可能会降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加PCI后支架内血栓发生的风险[5,6]。目前利用血栓弹力图中的血小板弹力图计算血小板抑制率是评估氯吡格雷抗血小板疗效的临床常用方法。该方法能够全面地分析血栓形成及溶解的全过程，结果稳定、重复性好[7]。本研究目的是通过分析不同PPI与PCI手术患者血小板抑制率的相关性，以期为PCI后患者选择安全有效的PPI提供临床合理用药依据，进一步减少氯吡格雷抵抗，降低支架内血栓发生的风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入符合入选标准的2014年1月至2016年4月在解放军第一七五医院心内科住院，需行PCI治疗的冠心病患者210例，其中男性167例、女性43例。入选标准：①不稳定型心绞痛患者；②急性非ST段抬高型心肌梗死患者；③急性ST段抬高型心肌梗死患者；④已行冠脉CTA检查提示罪犯血管病变狭窄＞75%的心绞痛患者。排除标准：①阿司匹林和氯吡格雷过敏或不能耐受；②严重肝肾功能损害者；③近期出血性疾病者，如脑出血、消化道出血等；④血液系统疾病，如血小板计数异常＜50×109/L或＞700×109/L等；⑤抗血小板治疗禁忌证者；⑥长期口服华法林、胺碘酮等药物者；⑦近1个月长期服用氯吡格雷者。本研究方案已通过解放军第一七五医院伦理委员会审批，全部入选者均为自愿参加，且入组前均已签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有入选者服用300 mg阿司匹林肠溶片（拜耳制药公司，100 mg/片）+300 mg硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲制药公司，75 mg/片），24 h后采取静脉血标本并用血栓弹力图仪（美国Haemoscope公司，TEG 5000型）检测，自动计算出二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率。然后将入选者随机分为3组，每组70例，分别给予雷贝拉唑钠肠溶片10 mg/d（日本卫材株式会社，10 mg/片）、埃索美拉唑镁肠溶片20 mg/d（阿斯利康制药公司，20 mg/片）、泮托拉唑肠溶片40 mg/d（日本武田制药有限公司，40 mg/片）口服，以保护胃黏膜，预防消化道出血。入选者经负荷量双联抗血小板治疗后均继续给予阿司匹林肠溶片100 mg/d+硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d维持治疗，1周后采用上述方法复查血小板抑制率。

1.3 血小板抑制率的测定 经负荷量双联抗血小板治疗24 h后和双联抗血小板维持治疗联用PPI药物7 d后，分别抽取所有入选者的静脉血加入蓝帽枸椽酸管和绿帽肝素管中，急送我院输血科，由专职检验员利用血栓弹力图仪进行检测，严格按照说明书操作，采用三通道测试。第一通道，枸橼酸化高岭土激活全血测试（MAth）；第二通道，A激活剂激活的样品测试（MAfib）；第三通道，二磷酸腺苷（ADP）激活样品测试（MAADP）；合成三个测试图。TEG根据血小板抑制率公式MAADP%=［（MAth－MAADP）（MAth－MAfib）］×100%，自动计算出ADP诱导的血小板抑制率（MAADP%）。血小板抑制率＜50%视为氯吡格雷抵抗或低反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件分析计数资料用百分率表示，进行χ2检验；计量资料以±s表示，计量资料两组间的比较满足正态分布及方差齐性的用t检验，不满足正态分布及方差齐性的用秩和检验，多组间比较用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同PPI组手术患者的基线资料比较 本研究共纳入210例冠心病患者，其中男性169例、女性41例，年龄50～78岁。不同PPI组手术患者在年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症及服用他汀类、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等冠心病用药方面比较未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 不同PPI组手术患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 不同PPI组手术患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：BMI：体重指数；ACEI/ARB：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂

组别 例数 年龄（岁） 男/女 BMI（kg/m2） 高血压 糖尿病 吸烟史 高脂血症 他汀类 β受体阻滞剂 ACEI/ARB雷贝拉唑组 70 62.7±8.5 57/13 23.5±3.1 45（64.3） 36（51.4） 52（74.3） 43（61.4） 38（54.3） 41（58.6） 34（48.6）埃索美拉唑组 70 63.1±9.3 54/16 24.3±2.5 41（58.6） 38（54.3） 48（68.6） 45（64.3） 36（51.4） 44（62.9） 32（45.7）泮托拉唑组 70 63.4±9.1 58/12 23.9±2.8 42（60.0） 33（47.1） 55（78.6） 40（57.1） 34（48.6） 45（64.3） 39（55.7）

2.2 不同PPI组患者双抗治疗24 h或7 d后血小板抑制率比较 PCI手术患者经双联抗血小板治疗24 h或联合应用PPI治疗7 d后，不同PPI组患者的血小板抑制率比较均未见统计学差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 同一PPI组患者双抗治疗24 h与7 d后血小板抑制率比较 PCI患者经双联抗血小板治疗24 h与联用PPI药物治疗7 d后，同一PPI组患者的血小板抑制率均略有降低，但均未见统计学差异（P＞0.05），见表3。

2.4 三组患者氯吡格雷抵抗情况比较 本试验中共43例（20.5%）患者出现氯吡格雷抵抗现象，不同PPI组患者的氯吡格雷抵抗情况比较未见统计学差异（P>0.05），见表4。

表2 三组患者双抗治疗24 h或7 d后血小板抑制率比较（±s）

表2 三组患者双抗治疗24 h或7 d后血小板抑制率比较（±s）

组别 例数 治疗24 h后 治疗7 d后雷贝拉唑组 70 64.7±16.5 63.9±15.2埃索美拉唑组 70 63.2±13.6 62.1±14.5泮托拉唑组 70 62.5±15.3 61.6±14.9统计值 F=0.384 F=0.463 P值 0.682 0.630

表3 同一PPI组患者双抗治疗后血小板抑制率比较（±s）

表3 同一PPI组患者双抗治疗后血小板抑制率比较（±s）

组别 例数 治疗24 h后 治疗7 d后 t值 P值雷贝拉唑组 70 64.7±16.5 63.9±15.2 0.298 0.766埃索美拉唑组 70 63.2±13.6 62.1±14.5 0.463 0.645泮托拉唑组 70 62.5±15.3 61.6±14.9 0.390 0.698

表4 三组患者氯吡格雷抵抗情况比较

3 讨论

近年来随着我国经济的发展、人民生活水平的提高、不良生活方式的滋生，随之而来国民的高血压、糖尿病、高脂血症等发病率在逐年增加，进而导致冠心病的患病人群在急剧扩张，且年轻化趋势日益明显，目前冠心病已成为我国居民疾病死亡的主要因素。近年来随着PCI在冠心病中的广泛应用，广大患者的临床症状得到明显改善，近期心衰发病率、住院率及远期死亡率也明显降低。目前国内外冠心病或介入治疗指南均已明确指出，氯吡格雷与阿司匹林的双联抗血小板治疗是ACS和PCI术后患者的标准抗栓治疗方案[1]，并已广泛应用于临床。然而随之引发的消化道出血或溃疡等不良事件也逐渐增加。由于氯吡格雷联用阿司匹林双联抗血小板治疗会增加胃肠道出血的风险，国内外多项指南推荐在双抗治疗同时应加用PPI来减少消化道出血的风险[2]。

氯吡格雷是一种前体类药物，本身不具备药物活性，需要通过肝脏CYP450酶（主要是CYP2C19和CYP3A4）的氧化代谢才能产生生物活性，目前认为CYP2C19是人体中参与氯吡格雷活化的最主要CYP450酶[3]。PPI也是一种药物前体，在胃壁细胞内激活，作为H＋/K＋-ATP酶的抑制剂，使其被氧化失活，从而起到抑制胃酸的作用。目前临床上常用的PPI主要有5种：奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑，它们具有各自不同的药代动力学特点及代谢途径[8]。现有的大量临床试验研究已表明，各种PPI在肝脏内均不同程度地通过CYP450酶代谢，主要由CYP2C19和CYP3A4介导；而氯吡格雷也主要由CYP2C19和CYP3A4代谢，因此氯吡格雷与PPI联用，PPI可能会竞争性抑制氯吡格雷的活化，进而降低其抗血小板作用。2009年FDA和EMA分别发布警示，建议临床医师应重新评估正在使用氯吡格雷抗血小板治疗的患者开始或继续联合应用PPI的必要性，对消化道出血低风险患者不建议联用PPI治疗，对消化道出血高风险的患者可联合使用PPI以预防消化道出血或溃疡[9,10]。

Gilard等[11]首先观察了正在接受双抗联合PPI治疗的105例冠心病患者，发现奥美拉唑显著降低了氯吡格雷的抗血小板活性。Sibbing等[12]的研究发现，奥美拉唑明显降低氯吡格雷的抗血小板作用，但未发现泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。Siller-Matula等[13]对PCI术后的300例冠心病患者进行研究，比较联用PPI者与不联用者对氯吡格雷抗血小板作用的影响，结果显示双抗联用泮托拉唑、埃索美拉唑治疗的患者与不联用PPI治疗的患者比较，血小板反应指数与ADP诱导的血小板聚集程度无明显差异。Li等[14]研究了临床上目前常用的5种PPI对CYP2C19的抑制能力，结果发现这5种PPI对CYP2C19均具有不同程度的竞争性抑制，奥美拉唑和兰索拉唑的抑制能力最大，埃索美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制能力逐渐减小。Small等[15]研究了兰索拉唑对氯吡格雷的药效学和药代动力学的影响，结果发现使用氯吡格雷后受试者血小板凝集的抑制率会升高，但联用兰索拉唑后血小板凝集的抑制率降低。综合目前国内外发表的临床试验结果，不同PPI是否降低氯吡格雷抗血小板作用有着不同的研究结论。从现有的临床试验结果综合分析，奥美拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的竞争性抑制作用最强，会影响其抗血小板活性，而雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑对氯吡格雷的抑制较弱，对其抗血小板活性无明显影响。造成这一结果可能与其代谢途径有关。奥美拉唑主要是通过 CYP2C19和 CYP3A4代谢，但CYP2C19代谢占主导地位，且其亲和力比CYP3A4几乎大10倍；兰索拉唑也是主要通过CYP2C19代谢，极少部分通过CYP1A2代谢，故其竞争性抑制了氯吡格雷的代谢。

本试验研究发现，经双联抗血小板治疗24 h后与联用PPI药物治疗7 d后比较，不同PPI组患者的血小板抑制率未见统计学差异（P>0.05）；同一PPI组患者的血小板抑制率略有降低，但未见统计学差异（P>0.05）；总共出现43例氯吡格雷抵抗现象，不同PPI组患者的氯吡格雷抵抗情况比较未见统计学差异（P>0.05）。本试验结果与国外相关研究结果大致相同，PPI会不同程度地降低氯吡格雷的抗血小板活性，但雷贝拉唑、埃索美拉唑及泮托拉唑对氯吡格雷的抗血小板作用无明显影响。究其原因，可能与其各自不同的代谢途径有关：埃索美拉唑主要通过CYP2C19代谢，其余由CYP3A4代谢，但两种酶学介导的奥美拉唑和埃索美拉唑的代谢比例和亲和力明显不同，故导致埃索美拉唑对CYP2C19酶的抑制作用不明显；泮托拉唑主要通过转硫基作用代谢，可以不通过CYP450系统代谢，故其对CYP2C19酶的影响不明显；雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢，约占80%，很少依赖CYP2C19，因而其对CYP450系统代谢影响很小[16]。

虽然本试验研究中的三种PPI对氯吡格雷的抗血小板作用无明显影响，但仍有20.5%的患者存在氯吡格雷低反应，即氯吡格雷抵抗现象。进一步分析其原因，主要有以下两种：一是在不同人群中存在CYP2C19基因多态性，其中弱代谢基因型人群的氯吡格雷活性明显降低，因而其抗血小板作用显著减弱[17,18]。二是存在影响血小板活性的其他混杂因素，比如高龄、糖尿病、肾功能不全等，以及合用其他影响CYP2C19代谢的药物如地西泮、西酞普兰等。本试验研究结果表明，雷贝拉唑、埃索美拉唑及泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板作用影响不明显，均可作为预防PCI术后抗血小板治疗可能引起胃肠道出血的安全有效的PPI。同时在临床中，针对正在进行双联抗血小板联合PPI治疗的PCI术后患者，通过检测其用药前后的血小板抑制率，可明确PPI安全性，以避免氯吡格雷抵抗的发生。

本试验研究由于受到临床病例数的限制，未能实现大样本、多中心的完全随机双盲试验，给试验结果造成一定的偏倚，同时又未排除CYP2C19基因多态性和糖尿病、肾功能不全及合用药物等因素的干扰，可能会对ADP诱导的血小板抑制率检测结果造成一定的影响。期待在将来的优化试验中解决上述问题，同时加强PCI术后的远期随访，以进一步了解术后患者发生的不良心血管事件。

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Correlation between different proton pump inhibitors and platelet inhibition rate in PCI patients

ZHUANG Jin-long，DENG Jie-xi，CHEN Jin-song，et al.Department of Cardiology，the 175th Hospital of PLA，Zhangzhou 363000，China

DENG Jie-xi，E-mail：dengjiexi@medmail.com.cn

Objective Effects of different proton pump inhibitors（PPI）on platelet inhibition rate in patients undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods The study included standard of inpatient 210 cases from Department of Cardiology in the 175th Hospital of PLA from January 2014 to April 2016，both need to line PCI surgical treatment of coronary heart disease patients.Venous blood samples were taken after loading Aspirin+Clopidogrel 24h orally，and then adenosine diphosphate（ADP）-induced platelet inhibition rate was calculated by thromboelastography TEG.The selected candidates are divided into three groups of 70 patients in each group were given Rabeprazole，Esomeprazole sodium and Pantoprazole sodium oral mucosal protection，prevention of gastrointestinal reaction.All the patients were followed up with aspirin plus Clopidogrel routine dose maintenance after double antiplatelet therapy.After 1 weeks，platelet inhibition rate was examined by the above methods..Results Rabeprazole，Esomeprazole，Pantoprazole group，the three groups of patients with dual antiplatelet therapy after 24 h and 7 d after the platelet inhibition rate was（64.7±16.5 vs 63.9±15.2，63.2±13.6 vs 62.1±14.5，62.5±15.3 vs 61.6±14.9）.Different PPI groups of dual antiplatelet therapy after 24 h or 7 d after platelet inhibition rate showed no statistical difference（P>0.05）.The same group PPI dual antiplatelet therapy after 7 d than 24 h after the platelet inhibition rate decreased slightly，but showed no statistical difference（P>0.05）. There were 43 cases（20.5%）of Clopidogrel resistance，but there was no significant difference in Clopidogrel resistance between different PPI groups（P>0.05）.Conclusion No significant effect of antiplatelet effect，Rabeprazole with Esomeprazole and Pantoprazole on Clopidogrel，gastric mucosal protective agent can be used after PCI in patients with dual antiplatelet therapy.

Proton-pump inhibitor； Platelet inhibition rate； Thrombelastogram

解放军第一七五医院青年苗圃基金（项目编号：13Y011）

363000 福建省漳州市，解放军第一七五医院心内科

邓节喜，E-mail：dengjiexi@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．017

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0445-06

2016-12-27）