中西医结合治疗肝硬化腹水的Meta分析

刘汶 龚然

（首都医科大学附属北京中医医院感染科，北京100010）

中西医结合治疗肝硬化腹水的Meta分析

刘汶 龚然

（首都医科大学附属北京中医医院感染科，北京100010）

目的用循证医学的方法评价中西医结合治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性，为中西医结合治疗肝硬化腹水提供循证医学依据。方法按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，检索2010年6月30日—2015年6月30日期间发表的关于中西医结合治疗肝硬化腹水的随机对照试验文献，并进行系统评价。根据改良Jadad质量评分评价文献研究的质量，采用Cochrane协作网提供的Revman5.0软件进行异质性检验、Meta分析和偏倚性分析。对于无法进行Meta分析的文献或数据给予定性描述。结果共纳入18篇文献。用改良Jadad文献评分量表评价，质量评分文献2分有4篇，1分有14篇。分析结果显示：中西结合治疗肝硬化腹水较单纯西医治疗可以显著提高总有效率；在改善ALT、AST、腹围、尿量、A/G上优于单纯西医组，但是对于白蛋白的影响与单纯西医组相似。由于几乎所有研究都没有报道失访及退出原因，且非多中心病例收集，随机及隐藏方法报道不详，不能确定是否存在选择性偏倚。漏斗图提示存在发表性偏倚。中西结合治疗措施安全性有待进一步考证。总结肝硬化腹水治疗方法驱邪以利水除湿为主，可活血化瘀，行气导滞；扶正以益气健脾为主，可滋阴养血、滋补肝肾。结论中西医结合治疗方案在治疗肝硬化腹水方面具有一定的优势，但高质量的研究文献较少，提示今后在研究的方法学上有待进一步完善。

肝硬化；腹水；中西医结合疗法；Meta分析；鼓胀

肝硬化腹水（ascites due to cirrhosis）是肝硬化失代偿的主要表现之一，是多种肝病长期发展的共同结局，其主要病因包括：肝炎病毒（甲型、乙型、丙型常见），乙醇引起的酒精性肝炎，代谢综合征相关的非酒精性脂肪性肝炎，遗传代谢性肝病（肝豆状核变性），自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎），药物性肝炎等多种原因，这些致病因素长期作用，引起肝脏进行性弥漫性损害。肝硬化起病缓慢，症状隐匿，临床表现以慢性肝功能衰竭和门静脉高压为主。肝硬化从代偿期发展到失代偿期时，一般为中晚期肝硬化，Child-PughB、C，此时患者除腹水外，还可出现肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血。腹水是导致肝硬化患者住院最常见的并发症之一，严重影响患者劳动能力和生活质量，若治疗不及时则预后差。本文旨在用循证医学的方法评价中西医结合治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性，为中西医结合治疗肝硬化腹水提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索2010年6月—2015年6月期间发表的关于中西医结合治疗肝硬化腹水的中文文献，数据库包括中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库。检索式：“肝硬化腹水”or“肝硬化失代偿期腹水”or“鼓胀”And关键词“中西医结合”or“中医”or“中医药”，and全文“随机”。

1.2 纳入标准（1）研究类型：随机对照临床试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。（2）研究对象：肝硬化失代偿腹水患者。西医诊断标准符合全国传染病和寄生虫病学2000年会议修订《病毒性肝炎防治方案》[1]中肝炎肝硬化失代偿期诊断标准。对照组为肝硬化腹水西医常规治疗。试验组为对照组西医治疗基础上加中医药治疗的中西医结合治疗。（3）结局指标：主要结局指标：总有效率（治愈、显效、好转），但疗效评价标准不限。次要结局指标：反映肝功能指标：ATL、AST、ALB、TBIL、A/G；反映肝纤维化指标：HA、LH、PCIII、W-C；腹水消退时间、体重、腹围、尿量等。

1.3 排除指标（1）文献未提供研究对象一般情况、试验设计方法、治疗结果；(2)非随机对照临床试验文献。（3）文献中肝硬化腹水的诊断标准不符和（或）文章中未详细说明其疗效测定标准。(4)同一研究单位或同一作者同一时期重复发表的文献。

1.4 文献的筛选与数据提取根据文章题目、摘要进行初筛，排除回顾性研究、病例对照研究、动物研究、临床经验总结等非随机对照临床研究。阅读全文进行再筛，依据纳入标准和排除标准确定符合的文献，再筛后进行数据提取，包括：题目，第一作者，研究单位，病例纳入与排除标准，诊断标准及来源，试验方案设计（随机对照试，隐藏方法，盲法，干预措施等），主要结局指标（有效率，治愈，好转，无效），次要结局指标（肝功能，ALT，AST，AST，A/G，TBIL、腹围、24 h尿量），肝纤维化指标（HA、PCIII、LN）等。

1.5 统计学方法统计分析使用Cochrane协作组提供的Revman5.0软件。对纳入的文献进行临床异质性分析。根据同质性大小确定统计分析模型，若I2＜50%，则认为所研究的文献同质性较好，可选用固定效应模型；一般认为I2为30%～60%，可能存在中度异质性，I2为50%～90%，可能存在实质性异质性，I2为75%～100%；存在较大异质性。若I2＞50%，可认为所研究的文献不满足同质性，选用随机效应模型估计合并效应量。计数资料选用比值比（OR）及95%的可信区间（CI）表示；计量资料选用加权均数差(WMD)及其95%CL表示。Meta分析的结果采用森林图(Funnel plot)表示，敏感性分析依照排除方法学质量低的文献进行。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图(Funnel plot analysis)分析。纳入文献采用改良Jadad评价量表进行方法学质量评价。

2 统计结果

2.1 检索结果文献检索纳入的流程如图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征见表1。

2.3 文献质量评价纳入的18篇文献中试验组与对照组的基线数据均无明显差异，说明2组病人资料具有可比性。18篇文献均为随机对照试验，其中有4项[5、8、10、11]研究提供随机方法为随机数字表法，余14篇文献未提及。18篇文献均未提及分配隐藏、盲法、退出与失访情况，最终18篇研究中改良Jadad评分评价结果为2分的文献4篇[5、8、10、11]，其余14篇结果均为1分，所有文献均为低质量文献。

表1 文献基本特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率纳入文献18篇[2-19]，异质性检验I2=0%，表明同质性好，故用固定效应模型进行分析。治疗组有效率高于对照组[OR=3.69，95%CI:2.73～4.97，Z= 8.54（P＜0.00001）]。如图2。

图2 2组对肝硬化腹水患者治疗总有效率影响

2.4.2 ALT纳入10篇文献[2、5、7-11、15、16]，故异质性I2=97%，说明各研究存在较大异质性，采用随机效应模型。治疗组的降低ALT效果优于对照组[WMD=-26.60，95% CI（-39.39～-13.81），Z=4.08，P＜0.0001]。如图3。

图3 2组对肝硬化腹水患者ALT影响

2.4.3 AST纳入10篇文献[2、3、7-11、15、16]，异质性I2=98%，说明各研究存在较大异质性，故采用随机效应模型。治疗组的降低AST效果优于对照组[WMD=-31.30，95%CI（-45.80～-16.79），Z=4.23，P＜0.0001）]。如图4。

图4 2组对肝硬化腹水患者AST影响

2.4.4 ALB纳入5篇文献[3、7、8、14、17]，异质性I2=98%，说明各研究存在较大异质性，故采用随机效应模型。治疗组较对照组对肝硬化患者的ALB治疗无明显影响[WMD= 6.48，95%CI（-0.73～13.68），Z=1.76，P=0.08(＞0.05)]。如图5。

图5 2组对肝硬化腹水患者ALB影响

2.4.5 腹围纳入3篇文献[7、10、16]，异质性I2=0%，说明各研究同质性好，故采用固定效应模型。治疗组的减小腹围效果优于对照组[WMD=-4.13，95%CI（-5.59～-2.66），Z=5.52，P＜0.00001(＜0.05)]。如图6。

图6 2组对肝硬化腹水患者腹围影响

2.4.6 尿量纳入3篇文献[7、10、16]，异质性I2=75%，说明各研究存在较大异质性，故采用随机效应模型，治疗组增加尿量效果优于对照组[WMD=255.68，95%CI（120.47～390.89），Z=3.71，P=0.0002(＜0.05)]。如图7。

图7 2组对肝硬化腹水患者尿量影响

2.4.7 A/G纳入5篇文献[7-11]，异质性I2=60%，说明各研究存在较大异质性，故采用随机效应模型。治疗组增加A/G效果优于对照组（WMD=0.38，95%CI（0.26～0.51），Z=6.02，P＜0.00001(＜0.05)]。如图8。

图8 2组对肝硬化腹水患者A/G影响

2.5 安全性评价18篇文献中，仅有1篇[8]文献有不良反应的报道：共96例患者中，治疗组1例出现腹泻，腹部不适，对照组5例皮肤瘙痒，3例腹泻腹部不适，3例反酸嗳气。其余的17篇文献未提及不良反应，说明中西医结合治疗肝硬化腹水的安全性尚需要进一步研究探讨。

2.6 偏倚性分析入选的18篇文献中均提及“随机分组”，其中4篇[5、8、10、11]提到使用“随机数字表法”，但是未提及随机隐藏的实施情况及方法，所以无法判断其所采用的随机方法是否恰当。纳入的18篇文献的发表偏倚情况，将18篇文献根据总有效率绘制“漏斗图”（见图9），“漏斗图”分布不对称提示可能存在发表偏倚，推测为阴性结果的RCT文献未发表，也可能与纳入研究的18篇文献观察药物治疗疗程与数据测量时间地点不同有关，也可能与部分研究纳入的样本量偏小有关。

图9 纳入文献的漏斗图

2.7 主要中医治疗方法及药物总结各纳入的18篇文献中使用频次前10位的药物依次为：茯苓19次，黄芪、白术各16次，猪苓、大腹皮、丹参各12次，鳖甲、泽泻各11次，赤芍7次，当归4次；总结发现在肝硬化腹水中医治疗中，尤其注重利水，其利水之法包括淡渗利湿、清热燥湿、芳香化湿、利尿通淋、峻下逐水等，临床中可灵活应用。同时注重活血化瘀、行气导滞，因气血水是相互影响，互为因果。扶正方面，以益气健脾为主，同时注意滋阴养血、滋补肝肾，着重强调补脾益气，是为恢复气血生化之源，进一步影响气血的运行、全身脏腑的功能恢复。

3 讨论

本研究纳入符合条件的RCT文献18篇，共1285例患者。所纳入的文献均对中西医结合治疗肝硬化腹水的疗效进行了评价。Meta分析结果表明中西医结合治疗较单纯使用西医治疗，在提高有效率，降低ALT、AST、腹围方面优于单纯西医组，升高A/G、尿量方面也优于单纯西医组，升高ALB方面与单纯西医治疗效果无明显差别。对于中西医结合治疗的不良反应情况，因试验数据缺乏，尚需进一步验证。

在文献统计分析时发现研究指标中ALT、AST、ALB、尿量、A/G的同质性较差，可能与纳入病例的来源对象特征、研究设计、研究地点、干预措施等方面无法统一有关，因此需要大样本、多中心的严格设计的随机对照试验对中西医结合治疗肝硬化腹水的疗效来加以验证。

现代医学认为肝硬化腹水形成的主要原因包括以下几个方面：门静脉高压是引起腹水的主要原因，血清白蛋白减少导致胶体渗透压降低是引起腹水的重要因素；内脏动脉扩张导致有效动脉循环血量下降，激活交感神经系统，肾素-血管紧张素-醛固酮，造成肾血管收缩，致水的重吸收增加，是最终造成水钠潴留的直接原因[20]。目前西医对于肝硬化腹水的治疗很多，包括限制水及钠盐摄入、利尿、补充白蛋白血浆提高胶体渗透压，促进腹水消退。对于顽固性腹水采用腹腔穿刺放液联合静脉输注白蛋白，经颈静脉肝内门体分流术，自身腹水浓缩回输及肝移植治疗。但是通过以上的治疗方法，腹水仍然难以控制，反复加重。通过本研究证实西医基础上联合中医治疗肝硬化腹水可显著提高临床疗效，中西医结合治疗其优势在于取长补短，肝硬化腹水易发生变证，来势凶猛，单用中药见效缓慢，而单用西药会顾此失彼，虽疗效迅速，但有耗伤正气之患。运用中西药结合，以中药疏肝、健脾、温阳、利水不伤正，以治其本，西药快速利水、补充蛋白治其标，抗感染而驱其邪，支持治疗固其内，再结合中药外用，可在一定程度上减少西药的用量，减轻西药的副作用，降低本病的复发率，减轻患者的经济负担[10]。通过对文献的研究分析总结发现，肝硬化腹水病机特点为本虚标实，虚实错杂，本虚以肝脾肾三脏亏损，标实表现为气滞、血瘀、水饮互结腹中为主。在肝硬化形成的早期，气滞湿阻，或气滞水停，其中水湿之邪可分为湿热和寒湿，湿热中阻、寒湿困脾为湿邪壅盛的两种证型，气滞多为肝郁气滞、脾胃气滞，以中焦气滞为主。在肝硬化中晚期，以肝脾肾俱虚，血瘀水停为主，三脏虚损可见脾气虚弱、脾肾阳虚、肝肾阴虚，为鼓胀之重症。或以补为主，或治实为主，或攻补兼施。急则治其标，适当利水缓急，中病即止。腹水初起正虚尚能支持时，扶正同时不忘攻逐，属寒湿困脾、湿热中阻为主者可侧重于攻，行气、利湿、清热是常用之法。当以本虚为主时，辨明脾虚或脾肾、肝肾亏虚，是以阴虚阳虚，还是气虚为主，其中中焦虚弱为常见之证，也是贯穿于疾病发展的始终，在扶正时，以健脾为治疗之首，兼以柔肝、疏肝、滋补肝肾之法扶正培本，同时攻补兼施，佐以渗湿利尿之品以治标。在治疗中多用益气健脾渗湿利水之法，药物选择党参、太子参、黄芪、白术、茯苓、猪苓、泽泻、生姜皮、滑石、汉防己、大腹皮、车前子、泽兰治疗；因肝病多由肝气郁结日久引起，气滞则行不畅，引起瘀血阻络，终致气滞血瘀水湿互结于腹中而形成本病，在治疗中注重活血化瘀，软坚散结治疗，常用药物为丹参、益母草、三七粉、赤芍、白芍、桃仁、红花、牛膝、地龙、穿山甲、鳖甲、路路通；鼓胀患者早期以感受湿热之邪较多，湿热内蕴，故治疗时常酌加清热利湿，常用药物为茵陈、土茯苓、虎杖、金钱草、郁金。其治疗方法可总结为健脾、滋养肝肾以治本，利水、行气、活血以治标。

[1]中华医学会，传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].传染病信息，2000，13(4):145-146.

[2]曹维义.中西医结合用于肝硬化腹水患者的临床疗效观察[J].中国医药指南，2012，10(17):604-606.

[3]谢军，赵红艳，纪逸平.中西医结合治疗肝炎肝硬化腹水36例临床观察[J].中医药导报，2011，17(5):37-39.

[4]张兴宏.中西医结合治疗乙肝肝炎后肝硬化并发腹水[J].中华中医药学刊，2013，31(2):446-448.

[5]沈杰.猪苓汤联合西药治疗乙型病毒性肝硬化腹水的临床疗效观察[J].中国医药指南，2014，12(14):25-26.

[6]刘彦晶，李琳.中西医结合治疗乙肝后肝硬化腹水32例疗效观察[J].中国现代药物应用，2012，6(14):74-75.

[7]曾星华，陈晓丽，刘飞跃.中西医结合治疗肝硬化腹水34例临床观察[J].实用中西医结合临床，2012，12(1):31-33.

[8]刘瑶.中西医结合治疗肝炎后肝硬化腹水48例临床观察[J].中医药导报，2012，18(7):46-49.

[9]薛兴存，屈世宏.中西医结合治疗肝硬化腹水31例疗效观察[J].河北中医，2013，35（4）:554-555.

[10]原曙春.肝硬化腹水中西医结合治疗40例临床观察[J].基层医学论坛，2014，18(34):4713-4714.

[11]李胜明.中西医结合治疗肝硬化腹水的疗效评价[J].中医中药研究，2014，7 (6):245-246.

[12]常明华.中西医结合治疗肝硬化腹水40例[J].中国中医药现代远程教育，2011，9(13):53.

[13]武敬，彭雁忠.中西医结合治疗肝硬化腹水60例临床观察[J].临床和实验医学杂志，2010，9(16):1221.

[14]刘卯通.中西医结合治疗肝硬化腹水的疗效观察[J].中西医结合心血管病杂志，2015，3(18):93-94.

[15]谢函君.中西医结合治疗肝硬化腹水临床观察[J].长江大学学报（自然科学版），2011，8(6):154-155.

[16]王海燕，林菀琪.中西医结合治疗气滞湿阻证型肝硬化腹水40例临床观察[J].四川中医，2011，29(9):75-76.

[17]韩丽英，李保明.中西医结合治疗失代偿期肝硬化90例[J].实用肝脏病杂志，2011，14(6):460-461.

[18]谢函君，叶志伟.中西医结合治疗乙型肝炎肝硬化腹水的临床观察[J].湖北中医杂志，2015，37(1):42.

[19]刘悦明.中西医结合治疗乙型肝炎后肝硬化腹水35例[J].浙江中医杂志，2013，48(12):883.

[20]陈灏珠，林果为.实用肝病学.北京:人民卫生出版社，1997：26.

Meta Analysis on Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in the Treatment of Cirrhosis Ascites

LIU Wen,GONG Ran
(Department of Infectious Disease,Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China)

Objective According to evidence-based medicine,to evaluate the effect of combined treatment of traditional Chinese and Western medicine in treating cirrhotic patients with ascites,to provide scientific basis for combining traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites.Methods According to system evaluation method of the Cochrane collaboration,all the randomized controlled trails about combined treatment of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites were searched for systematic review.These researches published from June 30,2010 to June 30,2015.The Quality Improvement Jadad scores were used to evaluate the quality of literature research.In addition,the articles were analyzed with Revman5.0 software,including Meta analysis,heterogeneity analysis,sensitivity analysis and bias.If not for Meta analysis,these literature researches were described qualitatively.Resules 18 papers were included in the study.According to the quality Improvement Jadad scores,4 articles for 2 points,and 14 articles for 1 points.The results showed that combination of Chinese and Western treatment of cirrhosis ascites has a better effect than Western medicine treatment.There is no literature reported lost to follow-up and exit,and it is the multicenter case collection,random method and random hidden method are not mentioned,selection bias cannot be determined at present.Funnel plots showed that there is publication bias.In the 18 researches,there are one research that is mentioned adverse reaction,and it is no mentioned in seventeen researches,so combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites security needs further research.In traditional Chinese medicine,main methods for the treatment of cirrhosis ascites include invigorating spleen to remove dampness,inducing diuresis for removing edema.Conclusion The reseach analysis showed the integrative treatment options have certain advantages in the treatment of ascites due to cirrhosis,but high quality research literature is less,so it is necessary to improve the research methods in the future.

cirrhosis;ascites;therapy of integrated medicine;Meta-analysis;meteorism

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.16.065

1672-2779（2017）-16-0152-05

：李海燕本文校对：周滔

2017-07-27）