皮下注射与舌下含服免疫疗法对儿童变应性鼻炎的疗效及安全性比较

钱建娥陶丹丹黄超

皮下注射与舌下含服免疫疗法对儿童变应性鼻炎的疗效及安全性比较

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目的比较观察不同免疫治疗方案对儿童过敏性鼻炎的临床疗效与安全性。方法2014年6月～2015年8月在我院确诊治疗的90例尘螨过敏儿童变应性鼻炎患者作为研究对象，分为皮下注射免疫治疗组和舌下含服免疫治疗组，每组45例。对比分析两组治疗前及治疗开始1年后的症状评分、皮肤指数、生活质量、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、不良反应等指标，比较两种免疫疗法治疗儿童过敏性鼻炎的整体疗效与安全性。结果与治疗前相比，两组患者治疗满1年后的鼻部症状分值、皮肤指数、EOS计数、ECP水平、生活质量等指标均有明显改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但进行组间比较时，仅显示鼻部症状分值有统计学意义，其余各指标均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在治疗期间均未发生严重不良反应。结论皮下注射与舌下含服免疫疗法治疗儿童过敏性鼻炎均能获得较好疗效且均有较好的安全性。

儿童；变应性鼻炎；舌下含服免疫疗法；皮下注射免疫疗法

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）在临床比较常见，是一种吸入外界过敏原而引起的以流清涕、鼻痒、鼻塞、打喷嚏等为主要症状的慢性上呼吸道疾病。近年来由于城市工业化程度的提高、居住环境日益恶劣，使得变应性鼻炎的发病率急剧上升[1]，且根据儿童AR流行病学的调查显示，儿童AR患病数量处于上升趋势，西方国家中近1/3的儿童患过敏性疾病[2]。对于儿童AR，除了要尽量避免接触过敏原以外，早期积极、有效的治疗也十分重要[3]。目前临床所用治疗方法主要为特异性免疫治疗（Specific immunotherapy，SIT），该治疗方法也是公认的能从病因上阻断或逆转疾病进程的有效治疗方法[4]。特异性免疫疗法可根据用药方式的不同，分为皮下注射免疫（Subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下含服免疫（Sublingual immunotherapy，SLIT）两种治疗方案，虽然两种免疫治疗方案均能获得良好的疗效，但究竟选用哪种免疫方案最为安全、合理，临床也无定论。现以我院近年来接受免疫治疗的90例儿童AR为研究病例，分别比较舌下与皮下免疫治疗的整体疗效，并报道如下。

资料与方法

1 一般资料

将我院2014年6月～2015年8月收治的90例变应性鼻炎患儿作为研究对象，其中男患儿52例，女患儿38例，年龄4～14岁，平均（8.2±3.62）岁。①纳入标准：符合儿童变应性鼻炎的诊断与治疗指南[5]；经变应原皮肤点刺试验明确变应原种类为尘螨者；病史≥1年；年龄在4～14岁之间；患儿监护人同意本次治疗方案并签署知情同意书者。②排除标准：变应性鼻炎合并持续性支气管哮喘同时发作；有过免疫治疗史；鼻窦炎、鼻息肉、腺样体肥大等；不能接受、理解和配合本次免疫治疗者；家长自认为无效或因药物过敏、不能耐受而中断治疗或无原因失访者。本次临床试验符合科学和伦理合理性，并经医院伦理委员会小组签字确认。

将90例AR患儿根据免疫治疗方案不同分为两组，每组45例。A组实施皮下注射免疫治疗，男女比例27:18，平均年龄（8.4±3.70）岁；B组实施舌下含服免疫治疗，男女比例25:20，平均年龄（8.1±58）岁。由于部分患儿不配合，未完成15周治疗，因此实际参与调查的：皮下注射免疫治疗组40例，舌下含服免疫44例，两组患儿在年龄、性别、症状等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

A组AR患儿实施皮下注射免疫治疗：应用安脱达（屋尘螨变应原制剂Alutard-SQ；生产企业：丹麦爱尔开-阿贝优公司）在上臂远端1/3处行皮下注射治疗。治疗分为初始阶段与维持阶段，①初始阶段：每周注射1剂安脱达，初始阶段连续注射15周，1～15周按照以下方案进行剂量递增：20、40、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000U。②维持阶段：从第16周开始，采用维持剂量100000U注射1次，隔4周同样剂量再注射1次，以后每隔6周同样剂量注射1次，以此维持。A组患儿皮下注射免疫治疗均在医院完成，每次注射后至少观察60min，确认无不良反应后方离开。

B组AR患儿实施舌下含服免疫治疗：舌下含服畅迪（粉尘螨滴剂；生产企业：浙江我武生物科技股份有限公司）治疗，畅迪制剂共分为1、2、3、4号瓶，蛋白浓度分别为1、10、100、333μg/ml。治疗分为初始阶段与维持阶段，①初始阶段：第1周舌下滴服畅迪1号瓶制剂，1～7d分别滴服1、2、3、4、6、8、10滴；第2周舌下滴服畅迪2号瓶制剂，1～7d分别滴服1、2、3、4、6、8、10滴；第3周舌下滴服畅迪3号瓶制剂，滴服方法同1、2周；3周完成初始阶段治疗。②维持阶段：维持阶段治疗应用畅迪4号瓶制剂，3滴/次，1次/d，以此维持。以上治疗均在患儿家中进行，由家长指导患儿于每晚临睡前将变应原疫苗滴于舌下，含2min后将其吞咽，注意用药后90min内禁食禁水。

两组患儿均在免疫治疗的第1个月，根据鼻部症状严重程度适当给予糖皮质激素、H1抗组胺药及鼻腔盐水冲洗等进行辅助治疗，1个月后则要严格控制其他药物的辅助治疗，以保证本次研究方案的严谨性。同时注意，若患儿在治疗期间出现不良反应，则需及时就医进行合理调整。

3 评定指标

3.1 鼻部症状评分

治疗前与治疗满1年后，采用记分法评价患儿的鼻部症状（鼻塞、鼻痒、流涕、喷嚏等），无症状为0分（喷嚏＜3个/次，无流涕、鼻塞、鼻痒），轻度症状记为1分（喷嚏3～9个/次，少量鼻涕，偶有鼻塞，偶有鼻内痒），中度症状记为2分（喷嚏10～14个/次，中等量鼻涕，时常鼻塞，可忍受蚁行感），重度症状记为3分（喷嚏＞15个/次，大量鼻涕，难以忍受的蚁行感）。

3.2 鼻部症状VAS评分

治疗前与治疗满1年后，由患儿或其监护人采用视觉模拟量表（VAS）对患儿鼻部症状严重程度进行评分，评分采用标尺目测画线标记法，0分（标尺刻度0cm）为无症状，10分（标尺刻度10cm）为症状最严重。

3.3 皮肤指数（SI）

治疗前、治疗满1年后两组患儿均进行过敏原皮肤点刺实验，评估皮肤指数，即过敏原风团最长径/组胺风团最长径的比值。组胺反应以直径≥3mm作为标准，分为4个等级：正常：“0”=阴性；SI＜0.5为“+”，0.5≤SI＜1为“++”，l≤SI＜2为“+++”，SI≥2为“++++”[6]。

3.4 生活质量评分

应用RQLQ生活质量表对两组患儿治疗1年后的生活质量改善情况进行评价，RQLQ包括日常活动、睡眠、非鼻-结膜炎症状、鼻部症状、眼部症状、实际问题、情感问题共七个维度，28个问题。每个问题均采用0～6赋分制，0分为无困扰，1分为有些困扰，依此类推，6分为极度困扰。七个维度得分为平均分，生活质量总评分为七个维度的平均分，分值越高，则代表患儿生活质量越差，两组患儿均由其监护人代填问题。

3.5 血清学指标

两组患儿在治疗前、治疗满1年时，采用院内全自动血液分析测量的外周嗜酸性粒细胞（EOS）计数；采用特异性变异原检测系统与ECP检测试剂盒检测嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）。

3.6 不良反应

免疫治疗易引起局部或全身不良反应，因此在治疗期间要提高对用药后不良反应的监测。患儿局部不良反应主要是指局部红肿、瘙痒、硬结、坏死等；全身不良症状：无症状为0级，轻度症状为Ⅰ级，中度症状为Ⅱ级，严重但非致命性症状为Ⅲ级，过敏性休克为Ⅳ级。

4 统计学处理

统计学处理采用SPSS 22.0分析软件，计量资料的统计描述应用均数±标准差（±s）表示，计量资料的比较应用独立样本t（或配对t）检验；计数资料的统计描述应用率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结果

1 两组患儿鼻部症状及鼻部症状VAS评分比较

与治疗前相比，两组患儿在治疗1年后鼻部症状、鼻部症状VAS评分得到明显改善，差异具有统计学意义（P＜0.05），组间比较，A组在治疗1年后鼻部症状改善评分方面优于B组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；但两组在鼻部症状VAS评分方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1所示。

表1 两组患儿鼻部症状及鼻部症状VAS评分（±s）

表1 两组患儿鼻部症状及鼻部症状VAS评分（±s）

鼻部症状VAS评分（分）治疗前 治疗满1年A组（n=40） 8.2±2.85 6.0±2.16 8.1±2.88 6.2±±2.05 B组（n=44） 8.0±2.93 7.5±2.31 7.9±2.74 5.8±2.37 t 0.31 3.06 0.32 0.82 P 0.75 0.00 0.74 0.41组别 鼻部症状（分）治疗前 治疗满1年

2 两组患儿皮肤与血清学指标比较

两组患儿与治疗前相比，治疗满1年后皮肤指数、EOS计数、血清ECP指标均得到明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而两组间比较皮肤与血清学指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患儿皮肤与血清学指标比较（±s）

表2 两组患儿皮肤与血清学指标比较（±s）

EOS计数（×109个/L）治疗前 满1年0.6±0.31 0.4±0.43 0.6±0.35 0.5±0.36 0.00 1.15 1.00 0.24血清ECP（μg/L）治疗前 满1年A组（n=40） 1.8±0.52 1.4±0.48 25.4±9.15 16.7±5.93 B组（n=44） 1.8±0.56 1.3±0.50 26.8±8.46 15.4±6.17 t 0.00 0.93 0.72 0.98 P 1.00 0.35 0.46 0.32组别 皮肤指数（SI）治疗前 满1年

3 两组患儿生活质量比较

与治疗前相比，两组患儿治疗满1年后鼻部症状、眼部症状、行为问题等症状，及总体生活质量得到明显改善，差异比较具有统计学意义（P＜0.05）；而两组患儿各项生活质量评分之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿生活质量比较（±s）

表3 两组患儿生活质量比较（±s）

组别 治疗时间 非鼻/眼症状 鼻部症状 眼部症状A组（n=40） 治疗前 2.3±1.35 4.0±1.85 2.9±±1.07满1年 1.2±0.72 2.2±1.18 1.1±0.86 B组（n=44） 治疗前 2.2±1.28 3.9±1.96 2.9±1.04满1年 1.3±0.75 2.1±1.24 1.0±0.78日常活动3.2±1.52 2.3±0.52 3.0±1.58 2.2±0.49情感问题 睡眠3.2±1.25 3.2±1.14 1.9±1.14 2.1±1.19 3.1±1.12 3.1±0.94 1.8±0.93 2.0±1.08

4两组患儿不良反应情况比较

在1年治疗期内，两组均有个别患儿出现局部或全身不良反应。其中，A组发生不良反应2例（4.44%），均为口唇水肿；B组发生不良反应1例（2.22%），为局部荨麻疹1例。两组患儿不良反应均为轻中度，经积极干预与调整用药剂量后缓解，未出现严重不良反应。

讨论

儿童AR是常见病与多发病之一，且发病率呈逐年上升的趋势[7]。儿童AR属于Ⅰ型变态反应，当儿童接触到变应原后，受变应原刺激机体产生特异性IgE抗体，并结合在嗜酸性粒细胞、肥大细胞表面，并使之于处于致敏状态，并导致以组胺为主的多种递质释放，从而引起鼻黏膜组织的炎症反应[8，9]。AR对儿童造成一定的影响，未能及时治疗导致病情加重，还会引起一系列并发症，影响儿童健康与身体发育，因此家长在日常生活中加强对变应性鼻炎的认识与治疗非常重要。

目前临床对于儿童AR以防治为主，即：避免患儿接触过敏原，进行健康教育，实施药物治疗与免疫治疗等。其中免疫治疗是最为有效的治疗方式，也是目前唯一针对过敏性疾病的对因治疗方案，其疗效明显优于单纯的药物治疗。特异性免疫治疗通过刺激机体Th1反应，抑制机体Th2反应，有效纠正机体免疫系统Th1/Th2失衡状态，使机体嗜酸性细胞与肥大细胞内cGMP水平下降，cAMP水平升高，减少变应原诱发致炎性介质的释放量，增加细胞膜的稳定性，进而使嗜酸性粒细胞减少，使过敏症状得到改善[10，11]。对患儿给予免疫治疗，可以有效改善鼻炎症状，抑制新过敏原，控制病情，阻止变应性鼻炎向哮喘发展，因此早期对AR患儿实施免疫治疗十分重要。

对于儿童AR的免疫治疗有皮下注射免疫治疗与舌下含服免疫治疗两种方案，其中最为经典的为皮下注射免疫治疗，临床应用也比较广泛，而舌下含服免疫治疗方案出现较晚，疗效与安全性还需进一步的观察与验证[12，13]。本研究为评判两种免疫疗法对儿童AR的治疗效果与安全性，将近年来收治的90例诊断变应原种类为尘螨的变应性鼻炎患儿作为研究对象，并根据免疫治疗方案不同分为两组，回顾性分析了两种患儿在治疗1年内的临床各指标改善情况。

当然，本次研究以用药1年为限，因收集资料较少、病例失访、研究时间较短等诸多因素，使得患儿的长期免疫治疗疗效尚无法获知。从仅有的资料研究看，无论是皮下注射免疫治疗，还是舌下含服免疫治疗，均能获得理想的疗效与较高安全性。而从患儿自身原因、家庭背景等方面综合分析认为，对于免疫治疗方案的选择，应该遵循如下原则：舌下给药患儿易于接受，可降低皮下注射引起的恐惧和痛苦，对于年龄较小、离免疫治疗中心住址较远、不愿频繁往返医院的患儿可优先给予舌下免疫治疗；而对于耐受性较好、不愿意每日服药、离免疫治疗中心住址较近的患儿可优先给予皮下注射治疗。

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3 王莉莉,李正秀.舌下特异性免疫治疗对不同点刺阳性级别儿童过敏性鼻炎的临床疗效评价[J].医学综述, 2010,16(24):3830-3832.

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5 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉科学分会，中华儿科杂志编辑委员会.儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南(2010年，重庆)[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011,46(1):7-8.

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10 Makatsori M,Pfaar O,Calderon MA.Calderon allergen immunotherapy：clinical outcomes assessment.J Allergy Clin Immunol Pract,2014,2:123-129.

11 杨宇辉,刘光辉.舌下免疫治疗的免疫学机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,5(17):221-227.

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（收稿:2017-04-05 修回：2017-05-26）

A comparative observation on the efficacy and safety of sublingual immunotherapy with that of subcutaneous procedure in children of allergic rhinitis

QIAN Jiane,TAO Dandan,HUANG Chao
Department of Otorhinolaryngology,Zhangjiagang Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,215600, China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of immunotherapy carried out in two different regimens among children with allergic rhinitis in a comparative way.MethodsIncluded in this study were 90 children cases of allergic rhinitis, treated by immunotherapy from Jun.2015 to Aug.2016 in our hospital,with 45 in each.They were divided into two groups,with cases in group A(GA)treated by subcutaneous procedure and those in group B(GB)treated by sublingual procedure.Before and one year after the therapy begun,measured were their scores of nasal symptoms,skin index,quality of life (QOL),number of EOS counting in peripheral blood,serum level of ECP,and adverse effects related with the therapy.Then,a comparative analysis was carried out among cases in both groups to evaluate the efficacy and safety of both regimens of immunotherapy.ResultsAs compared with that observed before the therapy,all these indicators,such as scores of nasal symptoms,skin index,EOS number,ECP level and QOL,were improved significantly following the treatment lasted for one year in both groups (P＜0.05).However,when compared between the two groups,the only indicator with obviously statistical significance was the score of nasal symptoms(P＜0.05),while the others were not(P＞0.05).Moreover,there were no serious adverse effects occurred among all these cases in two groups during the whole treating period.Conclusions Immunotherapy holds better therapeutic effect on children cases with allergic rhinitis,either used in a way of subcutaneous procedure or of sublingual regimen,and both can be carried out with reliable safety.

Children;Rhinallergosis;Subcutaneous immunotherapy;Sublingual immunotherapy

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.011

1 江苏张家港市中医医院耳鼻咽喉科（215600）

钱建娥，副主任医师.Email：1142321764@qq.com