过敏原集群和冲击免疫治疗的临床应用

邱前辉

过敏原集群和冲击免疫治疗的临床应用

邱前辉1

过敏性鼻炎（allergic rhinitis,AR）也称变应性鼻炎，是特应性个体接触过敏原后由IgE介导的鼻黏膜炎症反应性疾病，其主要症状是反复喷嚏、清涕、鼻塞和鼻痒，患者常伴眼痒、结膜充血和/或流泪[1]。根据2008年版“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)数据显示，全球约有6亿人患有AR且呈流行增加的趋势，它不仅影响患者的睡眠、工作和学习，而且给个人和社会造成了巨大的经济负担，已成为全球性的健康问题[2]。

1 特异性免疫治疗概述

目前针对AR的治疗体系主要为:过敏原回避、药物治疗、免疫治疗及健康教育。而研究表明，特异性免疫治疗(specific immunotherapy,SIT)是唯一可能通过免疫调节机制改变AR自然进程的治疗方式。1911年由英国医生Noon首次在《柳叶刀》上发表有关花粉症SIT的论文，介绍采用皮下注射逐渐增加剂量的禾本科梯牧草（timothy）花粉浸出液的方式，治疗花粉过敏导致的季节性AR,标志着过敏性疾病的治疗进入了免疫治疗时代[3-5]。SIT是指用逐渐增加过敏原提取物(疫苗)剂量对患者进行反复接触，使机体免疫系统逐渐适应，最终对外界环境中的过敏原产生免疫耐受，从而达到控制或减轻过敏症状的一种对因治疗方法。研究表明SIT可阻止AR向哮喘发展[6-8]，减少新过敏原的出现[9-11]，这是常规药物治疗无法达到的。SIT开展的近105年来，经过大量的临床实践和基础研究，在国际上证实了SIT的有效性及安全性。近年来国内SIT迅猛发展，在临床实践、心理因素、治疗方法、安全性、临床研究及其免疫机制等诸多方面获得突破性的成果。2006年钟南山院士团队在Allergy发表了中国内地第一篇采用标准化尘螨疫苗治疗轻中度过敏性哮喘的随机双盲安慰剂对照研究[12]，引起了国际学术界的关注。此外，国内还出台了“变应性鼻炎特异性免疫治疗专家共识”[13]和“中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识”[14]等纲领指南性文件。

2 皮下免疫治疗分类

皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）是目前AR特异性免疫治疗的主要方式。SCIT治疗时间一般在3年左右，分为剂量累加和剂量维持两个阶段。根据剂量累加阶段的不同，SCIT可分为常规免疫治疗(conventional immunotherapy)和加速免疫治疗(accelerated immunotherapy)，后者又可再细分为集群免疫治疗(cluster immunotherapy)和冲击免疫治疗(rush immunotherapy)。通过集群疗法或冲击疗法可以缩短递增期。集群免疫治疗的剂量累加时间，从常规免疫治疗的4个月缩短至4～8周，而冲击免疫治疗则缩短至1周以内。由于治疗时间和交通等问题，集群免疫治疗和冲击免疫治疗可增加患者的依从性，从而减少治疗的脱落率[15,16]。

目前整体来讲，常规免疫治疗和集群免疫治疗的临床研究更广泛，所采用的过敏原提取物主要有水溶性(美国常用)、存储型和改良型(欧洲常用)[17]，可能是考虑到其安全性等问题，冲击免疫治疗在国内外的应用相对较少。目前国外应用于集群和冲击免疫治疗的标准化抗原主要有尘螨、霉菌、花粉和混合过敏原等[18]。由于过敏原产品来源、制备工艺和检测标准的复杂性，至今尚难以实现全球统一的过敏原标准化，取而代之的是各自生产厂商建立的标准化流程。我国应用于AR集群及冲击SCIT的标准化过敏原只有螨制剂抗原，主要是丹麦Alk-Abello公司生产的安脱达产品[16，19，20]。而德国默克集团Allergopharma公司生产的阿罗格产品，目前还主要用于常规SCIT。

3 集群免疫治疗

这是一种缩短剂量累加阶段而加速进入剂量维持阶段的治疗方案，在剂量累加阶段每周注射1次，每次2～3针，通常4～8周达到剂量维持阶段，而剂量维持阶段的治疗间隔时间与常规相同。2009年张罗等[21]在Int Arch Allergy Immunol发表采用标准化屋尘螨疫苗治疗AR的集群免疫治疗与常规免疫治疗的对比研究，报道89例成人和儿童AR患者经过1年集群SCIT的疗效，开创了国内集群免疫治疗的先河，这也是目前我国应用较广的集群治疗方案（表1）。具体为，初始治疗方案10 SQ-U，经过6～8周后，剂量达到100 000 SQ-U，累计注射针数为14针左右，剂量维持阶段每4～8周注射1次，剂量为100 000 SQ-U，每年注射12次左右。研究对象大部分为AR患者，而采用集群免疫治疗支气管哮喘的文献报道很少[22]。集群免疫治疗是近年来兴起的免疫治疗新方案，目前国内的大样本研究不多，且多为单一病种而没有纳入合并哮喘的病例。它能够快速的改善症状，且近年来国内外的多个研究都证明此方案的有效性及安全性与常规治疗方案比较无差异[20，23，24]，此外因其可缩短剂量累加阶段时间而快速进入剂量维持阶段提高了它的便捷性，增加了患者的依从性[25]，可以减少往还医院次数而降低治疗费用。但也有个别文献报道其全身不良反应略高于常规方案，并且也需要在治疗前2h应用抗组胺药物[26-28]。

4 冲击免疫治疗

迄今为止，现相对于常规免疫治疗及集群免疫治疗来说，临床开展冲击免疫治疗更少，且缺乏多中心、大样本的研究。此外，尚没有此种治疗方式的统一规范原则，而国内现有的治疗方案多为参考欧美的注射治疗方法确定注射时间表（表1），一般每1～3h注射1针，甚至可每15～60min注射1针，共约1～7d；在剂量维持阶段每4～8周注射1针[16，26]。笔者的团队在国内率先开创了采用螨标准化抗原（过敏原疫苗）冲击免疫治疗AR，它与集群免疫治疗方案相比，剂量累加阶段的时间从7周缩短到1周；与常规免疫治疗方案相比，剂量累加阶段的时间更是从15周缩短到1周，如此可增加患者对SIT的依从性[15]。冲击疗法在疫苗剂量累加阶段可明显减少注射间隔时间，国外报道其有效性和安全性与常规免疫治疗无差异[29，30]，其对时间和资源方面访视成本的节约更适合我国国情[31]。虽然冲击疗法即使在SCIT前使用对症药物，有时也会增加全身不良反应的发生，但是也能够很好地达到免疫耐受[28]。目前，螨标准化抗原冲击免疫治疗已在国内多家大型医院开展。

表1 集群免疫治疗方案和冲击免疫治疗方案

5 特异性免疫治疗的安全性

过敏原SIT的安全性是免疫治疗的前提和基础，备受医患双方的重视。SIT的不良反应发生率取决于患者对过敏原的敏感性、疫苗的剂量、注射时机和方式、患者本身的病情以及疫苗的剂型等[32]。与SIT相关的不良反应包括局部不良反应(local reactions,LRs)和全身不良反应 (systemic reactions, SRs)。接受SCIT患者中有82%的患者出现LRs,如红斑、瘙痒、注射部位局部肿胀。SCIT的SRs严重程度包括轻微症状到危及生命或致命的过敏反应。SCIT发生SRs取决于用药时间安排、诱发因素、治疗前用药和个体的致敏程度等。在不良反应的严重程度和涉及到的器官或系统的基础上，2010年针对SIT(SCIT和SLIT)的相关SRs提出5级分类系统。一项历时4年的SIT包括2330万次注射参与者的调查发现，SRs的发生率为0.1%，而其中97%的SRs为轻中度不良反应[28]。SCIT严重SRs的发生率大约为百万分之一。SCIT相关SRs的危险因素包括哮喘发作期和皮肤试验高度敏感，其他潜在的危险因素包括花粉季节、剂量递增的方式（集群疗法与常规疗法比较）和不同的治疗阶段（维持期与递增期比较），但是这些危险因素均未明确。随着剂量累积时间的缩短，SRs发生率也随之增高，因此加速免疫治疗的安全性一直是关注热点。对于常规、集群和冲击免疫治疗方案，每针注射的SRs发生率分别为0.01%、0.06%和0.33%；每位患者的SRs发生率分别为2.84%、2.52%和11.86%[33]。而通过调整剂量、药物预处理等方式进行冲击治疗，其局部和全身反应的发生率，通过统计学分析无显著性差异[16]。一项11 982位患者的调查研究显示，SIT全身反应的发生率较前有明显的下降，1～4级全身反应的发生率分别为42%、43%、12%和3%，无致命性反应发生[33]。

结语

目前，SIT在国内的临床应用和研究方兴未艾，但受种种因素的制约，例如我国尚缺乏统一的专科医师标准，国产的皮下注射过敏原标准化问题尚未解决，无法满足临床需求等。国内SIT开展率较低，最突出的问题是疫苗品种单一，治疗费用高、患者对免疫治疗了解少、医务人员获得的专业知识和培训不足等方面。因此，医患认知程度、专科人员知识储备和操作技能水平的仍需提高。而研发更多的过敏原疫苗品种供临床选择，SIT作用机制的进一步研究，结合临床制定的指南性文件，是稳步推进过敏原SIT发展的方向。

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（收稿:2017-05-31）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.003

1 南方医科大学珠江医院耳鼻咽喉头颈外科（广州，510000）

邱前辉，主任医师，教授.Email：qingianhui@hotmail.com