超前镇痛对腹部手术全麻患者术后认知功能障碍的影响

项明方 杨 韩 张粒子 刘志恒 杨新平

超前镇痛对腹部手术全麻患者术后认知功能障碍的影响

项明方 杨 韩 张粒子 刘志恒 杨新平*

目的分析超前镇痛干预对腹部手术全麻患者术后认知功能的影响。方法择期开腹胃肠部手术、麻醉时间超过3小时的患者40例，分为四组，全凭静脉麻醉组（TIVA组）10例与全凭静脉麻醉+超前镇痛干预组（TIVA干预组）10例；静吸复合麻醉组（CIIA组）10例与静吸复合麻醉+超前镇痛干预组（CIIA干预组）10例。术前1天、术后1天、术后7天对所有患者采用简易精神状态检查量表（MMSE）、连线测验量表（TMT）、简易视觉记忆量表（BVMT）、霍普金斯词语学习量表（HVLT）进行认知功能的评分，并检测血清C⁃反应蛋白（CRP）、白介素⁃6（IL⁃6）含量，对所有患者术后24小时均用视觉模拟评分法（VAS）进行疼痛评分，比较四组患者认知功能、CRP与IL⁃6含量、VAS评分的差异。结果TIVA、CIIA、CIIA干预三组患者术后1天MMSE、BVMT、HVLT评分下降明显（P＜0.05）：MMSE、BVMT评分下降最多的是CIIA组；HVLT⁃T评分下降最多的是CIIA与CIIA干预组；术后7天TIVA组患者HVLT⁃R评分恢复到术前1天水平，CIIA组患者HVLT⁃R评分虽较术后1天有所改善但仍低于术前1天水平（P＜0.05）；术后7天CIIA、CIIA干预两组患者HVLT⁃T评仍低于术前1天水平（P＜0.05）。TIVA干预与CIIA干预两组术后24小时VAS评分明显低于TIVA与CIIA组（P＜0.05）。TIVA干预、CIIA干预两组术后1天CRP、IL⁃6含量的总体均数明显低于TIVA、CIIA两组（P＜0.05）。结论七氟醚在术后短时间POCD发生中占主导地位；而NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞超前镇痛对于POCD的影响有局限性，在全凭静脉麻醉患者应用则有积极作用，对于持续吸入3小时以上七氟醚的静吸复合麻醉患者作用不明显。

术后认知功能障碍；超前镇痛；全凭静脉麻醉；静吸复合麻醉

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是十分常见且危害较大的全麻术后并发症，对家庭、社会带来巨大负担。全麻患者术后认知功能变化的研究中多采用的是单一简易精神状态检查量表（minimental state examination，MMSE）进行评价，该方法较为简便，但对全面、多角度地评价认知功能显然不足［1］。我们采用MMSE、连线实验（trail making text，TMT）、简易视觉记忆量表（brief visuospatialmemory test，BVMT）及霍普金斯词汇学习量表（hopkins vocabulary learning text，HVLT）4种神经心理学分析量表进行评分，评估超前镇痛对于予以全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）和静吸复合麻醉（combined intravenous⁃inhalation anesthesia，CIIA）维持麻醉的腹部手术患者术后1天及术后7天认知功能的影响，检测相关炎症指标的含量，探讨超前镇痛减轻POCD可行性及相关机制。

1 临床资料与方法

1.1 对象

我院2016年7月～2017年2月行择期开腹胃肠部手术的患者40例。纳入标准：①美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；②麻醉时间超过3小时；③体质量指数（bodymass index，BMI）18～25 kg/m2；④无精神、神经疾病史，无酗酒、吸毒史，无长期服用阿片或安定类药物。排除标准：①术后出现心肝肾功能不全；②受教育程度低于小学毕业或语言沟通困难；③术前MMSE评分＜24分，术后不能按要求配合完成认知功能测评。本研究获得我院伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。将40例患者随分为TIVA、TIVA干预、CIIA及CIIA干预四组，每组10例患者。四组患者年龄、性别、体重、身高、BMI、受教育年限、ASA分级、有无合并症、麻醉时间及手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者一般资料比较（±s）

表1 各组患者一般资料比较（±s）

注：性别比与合并症例数比较使用χ2 检验，统计量为χ2 ；其他均使用q检验，统计量为q值，q值表示组间变异统计量值

组别年龄/岁男/女/例体重/kg身高/cmBMI/受教育年限/年ASA合并症/麻醉时间手术时间（n=10）kg∙m-2 分级例（有/无）/min/min TIVA55.9±10.05/563.4±9.3165.9±9.823.00±2.478.3±1.81.6±0.53/7217±21197±18 TIVA干预60.2±8.23/762.5±11.2165.2±8.622.81±2.978.5±1.61.7±0.52/8218±21200±17 CIIA55.5±8.54/660.5±11.7162.6±9.522.70±2.248.3±1.31.6±0.53/7215±15192±16 CIIA干预60.4±7.16/461.6±9.2164.2±9.922.74±1.578.3±1.21.7±0.54/6214±16194±19 q值/χ2 0.9732.0200.1420.2270.0320.0460.1330.9520.0910.423 P值0.4160.5680.9340.8770.9920.9870.9400.8130.9650.737

1.2 麻醉方法

所有患者入手术室后常规监测血压、心率、脉搏氧饱和度、心电图及脑电双频指数（bispectralindex，BIS）。建立外周静脉通路后，予麻醉诱导：静脉注射丙泊酚1.5～2mg/kg、芬太尼2 μg/kg、维库溴铵0.1mg/kg，3分钟后插入气管导管，行机械控制呼吸，调整呼吸参数，控制呼末二氧化碳分压在35～45mmHg。按照麻醉维持药物及是否予以超前镇痛将患者分为4组：TIVA与TIVA干预组，采用丙泊酚4～10mg/kg∙h复合瑞芬太尼6～12μg/kg∙h全凭静脉维持麻醉；CIIA与CIIA干预组，采用1%～5%七氟醚吸入维持麻醉；TIVA干预与CIIA干预两组予以超前镇痛干预，麻醉诱导前采用静脉泵持续注入帕瑞昔布钠40mg，手术开始前在B超引导下用1%罗哌卡因行肋缘下神经阻滞，手术野采用1%罗哌卡因喷撒或局部浸润，罗哌卡因总用量在150～200mg之间。所有患者术后镇痛采用芬太尼0.4μg/kg∙h静脉镇痛（时间≤48小时）。围术期必要时使用血管活性药，使所有患者血压维持在其术前基础血压值±15%之间，对术后恶心呕吐危险因素2项以上者给予托烷司琼5mg静注。

1.3 观察指标

围术期患者手术及麻醉情况：四组患者均行开腹胃肠部手术，手术时间内麻醉镇静深度一般用BIS值来衡量，控制BIS在40～60之间。

患者认知功能的评定：临床麻醉由麻醉实施者完成，并负责记录临床数据；所有认知功能评分由受过专门培训的麻醉医师记录，两组人员之间为双盲下进行。认知功能测评在专业神经内科医师指导下完成，每项时间不超过10分钟。测评时间点为术前1天、术后1天及术后7天，记录每项测评分数。评定员根据整个评定过程中对被测试对象进行MMSE、TMT、BVMT、HVLT的测定，客观评价其注意力和专注力。MMSE为通用简易测定认知功能量表，代表认知功能总体情况；TMT为测定认知功能的执行能力；BVMT为测定认知功能的学习和记忆能力（尤其是视觉方面）。

患者术后24小时疼痛评分：由受过专门培训的麻醉医师于术后24小时对于患者用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行疼痛评分并记录。

1.4 测量指标

手术前1天、手术后1天、手术后7天访视患者时，抽取患者外周静脉血2mL，血标本获取血清后分管-70℃低温保存备用；将分管保存的血清标本解冻后，ELISA法检测血C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）及白介素⁃6（Interleukin⁃6，IL⁃6）含量。

1.5 统计学处理

应用SPSS 13.0统计学软件对指标进行统计分析。计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，组间及组内比较均采用q检验；计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者不同时间点MMSE、TMT、BVMT评分比较

4组患者术前1天及术后7天MMSE、TMT、BVMT评分的总体均数间差异组间比较没有统计学意义；术后1天四组患者MMSE、BVMT评分的总体均数间差异组间比较有统计学意义，TIVA、CIIA干预两组之间差异没有统计学意义，其余任两组间差异有统计学意义，可认为MMSE、BVMT评分的总体均数TIVA干预组＞TIVA、CIIA干预组＞CIIA组，而TMT评分的总体均数间差异组间比较没有统计学意义。各组内多重比较结果显示，就TIVA、CIIA及CIIA干预三组患者而言，术后1天MMSE、BVMT评分的总体均数均较同组术前1天、术后7天明显降低，而术前1天与术后7天比较差异没有统计学意义，TMT评分三个时间点差异没有统计学意义；就TIVA干预组患者而言，3个时间点MMSE、TMT、BVMT评分比较差异无统计学意义。见表2。

表2 各组患者不同时间点MM SE、TMT、BVMT评分比较（x±s）

2.2 各组患者不同时间点HVLT⁃R、HVLT⁃T评分及术后24小时疼痛评分比较

HVLT⁃R（hopkins verbal learning test revised）为测定认知功能中语言方面的记忆能力，标准测试方法中包含瞬时回忆和延迟回忆（间隔时间为25分钟）；由于临床开展测评25分钟后的延时回忆较为困难，故在本研究中只比较分析四组患者不同时间点HVLT⁃R的瞬时记忆得分情况。HVLT⁃T为测定认知功能中语言方面的学习能力。组间比较结果发现，四组患者术前1天HVLT⁃R、HVLT⁃T评分的总体均数间差异比较没有统计学意义；术后1天，TIVA干预组HVLT⁃R评分的总体均数明显高于其他三组，HVLT⁃T评分各组总体均数比较结果显示为TIVA干预组＞TIVA组＞CIIA、CIIA干预组；术后7天，TIVA、TIVA干预两组HVLT⁃R、HVLT⁃T评分的总体均数明显高于其他两组。各组内多重比较结果显示，就TIVA组患者而言，3个时间点HVLT⁃R、HVLT⁃T评分差异没有统计学意义。就TIVA、CIIA及CIIA干预3组患者而言，术后1天HVLT⁃R、HVLT⁃T评分的总体均数均较同组术前1天明显降低；术后7天，TIVA组HVLT⁃R、HVLT⁃T评分均恢复到术前1天水平，CIIA组HVLT⁃R、HVLT⁃T评分以及CIIA干预组HVLT⁃T评分较同组术后1天有所升高但均未达到术前1天水平，CIIA干预组HVLT⁃R评分则较同组术后1天水平无明显变化。术后24小时VAS评分组间比较结果显示，TIVA干预与CIIA干预两组评分明显低于TIVA与CIIA组。见表3。

表3 四组患者不同时间点HVLT⁃R、HVLT⁃T分数及术后24小时VAS评分比较（分，x±s）

2.3 各组不同时间点CRP与IL⁃6含量比较

4组患者术前1天及术后7天CRP、IL⁃6含量的总体均数间差异组间比较没有统计学意义，术后1天TIVA干预、CIIA干预两组CRP、IL⁃6含量的总体均数明显低于TIVA、CIIA两组。各组内多重比较结果显示，四组患者术后1天CRP、IL⁃6含量的总体均数均较同组术前1天明显增加，术后7天均回复到术前1天水平。见表4。

表4 四组患者不同时间点CRP与IL⁃6含量比较（±s）

表4 四组患者不同时间点CRP与IL⁃6含量比较（±s）

注：表中变量组间比较使用q检验，统计量为q值，q值表示组间变异统计量值；组间比较，b P＜0.05；组内比较，a P＜0.05

组别TIVA组（n=10）TIVA干预组（n=10）CIIA组（n=10）CIIA干预组（n=10）q值P值CRP含量/mg∙L IL⁃6含量/pg∙mL术前1天25.1±2.0 24.1±2.0 25.5±2.5 25.0±2.3 0.713 0.551术后1天66.1±5.3a 54.2±3.0b,a 66.3±3.3a 55.9±3.1b,a 28.724＜0.001术后7天25.5±2.9 25.7±2.8 26.1±2.2 25.7±3.1 0.082 0.969术前1天55.8±4.4 55.0±4.6 55.6±4.7 55.9±3.9 0.083 0.969术后1天153.5±7.2a 122.7±6.6b,a 150.8±6.9a 123.6±10.0b,a 46.249＜0.001术后7天55.1±5.0 56.6±4.7 55.4±4.1 55.8±4.9 .0191 0.902

3 讨论

POCD是指术前无精神异常的患者在手术麻醉后出现定向、思维、记忆、注意力、自知力等认知能力的改变［2］；主要表现为精神错乱、焦虑、记忆受损、人格的改变和社会整合能力改变等，严重者甚至出现痴呆，可导致患者术后康复延迟、并发症增多［3］。POCD发病机制涉及中枢神经系统、内分泌和免疫系统紊乱，目前仍不很清楚。

在单因素分析中，POCD发生的相关因素包括年龄、手术类型、手术时间、麻醉时间和七氟醚浓度、疼痛等，只有年龄和七氟醚浓度被证明是独立的危险因素［4］，疼痛可能是POCD的另一个独立危险因素［5］。POCD发生更多发生在年龄较大的患者，尤其是超过65岁的老年患者，这类患者似乎伴有较低的围手术期脑灌注压［6］。2012年一项包括13个随机对照试验、涉及753例受试对象的Meta分析显示，吸入麻醉较丙泊酚麻醉可提高早期POCD发病率［7，8］。有研究表明，使用NASIDs超前镇痛可减轻炎症反应，控制疼痛可减少术后POCD的发生，然而另一项研究发现：麻醉性镇痛药阿片类药物的应用会增加POCD的发生［9］。

笔者曾研究报道，采用MMSE、TMT、BVMT、HVLT4种神经心理学分析量表于术前1天、术后7天、术后30天对胃肠肿瘤患者进行认知功能评分并比较，结果发现术中持续吸入3小时以上七氟醚较全凭静脉麻醉可降低患者术后短时间语言记忆能力，较长时间可恢复。因此，本研究在既往研究的基础上，通过应用NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞进行超前镇痛对全麻腹部手术的患者进行干预与否，对比全凭静脉麻醉和静吸复合麻醉四组患者POCD的发生率及炎性指标CRP、IL⁃6的变化，探讨超前镇痛减轻POCD可行性及可能机制。

从研究结果可以看出，TIVA干预组患者MMSE、TMT、BVMT、BVLT⁃R及BVLT⁃T的3个时间点评分无明显变化，可认为此组患者认知功能没有明显变化。TIVA、CIIA、CIIA干预3组患者术后1天认知功能下降明显，体现在认知功能总体情况、认知功能中的学习和记忆能力（尤其是视觉方面）以及认知功能中语言方面的记忆和学习能力方面：认知功能总体情况、认知功能视觉方面的学习和记忆能力下降最为明显的是CIIA组，其次是TIVA与CIIA干预组；认知功能语言方面的学习能力下降最为明显的是CIIA与CIIA干预组，其次是TIVA组；认知功能语言方面的记忆能力三组下降程度则无明显区别。术后7天，认知功能总体情况、认知功能视觉方面的学习和记忆能力，TIVA、CIIA及CIIA干预三组患者均恢复到术前1天水平；认知功能中语言方面的记忆能力，TIVA组患者恢复到术前1天水平，CIIA组患者虽较术后1天有所改善但仍低于术前1天水平，而CIIA干预组患者术后7天仍和术后1天水平相当；认知功能中语言方面的学习能力，TIVA组患者恢复到术前1天水平，CIIA、CIIA干预两组患者虽较术后1天有所改善但仍于术前1天水平。表明对全麻腹部手术患者应用NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞进行超前镇痛的基础上，予以全凭静脉麻醉较静吸复合麻醉术后1天和术后7天POCD的发生率明显降低，尤其在认知功能语言方面的学习和记忆能力表现更为明显；未予以超前镇痛的患者，全凭静脉麻醉组较静吸复合麻醉组术后1天和术后7天POCD发生率低；但是静吸复合麻醉的两组患者，超前镇痛予以与否对于术后1天和术后7天COPD的发生率没有明显区别。因此，笔者认为术中持续吸入3小时以上七氟醚较全凭静脉麻醉可降低患者术后短期认知功能，应用NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞进行超前镇痛干预在一定程度上亦可减少患者POCD发生率；但超前镇痛对于予以术中持续吸入3小时以上七氟醚患者术后POCD的发生率没有明显作用，而超前镇痛应用于全凭静脉麻醉患者POCD发生率明显低于单纯全凭静脉组患者。

NASIDs类药物帕瑞昔布钠可通过花生四烯酸的环氧化酶代谢途径抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用。局部神经阻滞是在脊髓发生疼痛传递之前，防止手术引起的损伤刺激向中枢传递及神经中枢敏化，从而达到减轻术后疼痛的目的；两组均可减少炎性因子CRP、IL⁃6的释放，减轻炎症反应［10］。本研究结果表明，予以NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞进行超前镇痛的TIVA干预、CIIA干预两组患者术后24小时VAS评分及术后1天CRP、IL⁃6含量明显低于未予以超前镇痛的其他两组患者。

因此，结合四组患者在术前术后不同时间点MMSE、TMT、BVMT、BVLT⁃R及BVLT⁃T评分、术后24小时VAS评分以及CRP、IL⁃6含量的变化，笔者认为，予以NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞对全麻腹部手术的患者进行超前镇痛干预，可减少患者炎性因子CRP、IL⁃6的释放，减轻疼痛反应，从而降低患者术后短时间内的POCD发生率，尤其体现在术后短时间认知功能语言方面的记忆和学习能力；而持续吸入3小时以上七氟醚的静吸复合麻醉患者较全凭静脉麻醉患者术后短时间内POCD的发生率明显增加，超前镇痛对于全凭静脉麻醉患者术后POCD发生率有降低作用，而对于静吸复合麻醉患者术后POCD发生率则无明显作用。从而考虑，七氟醚在术后短时间POCD发生中占主导地位；而NASIDs类药物帕瑞昔布钠和局部神经阻滞超前镇痛对于POCD的影响有局限性，在全凭静脉麻醉患者应用则有积极作用，对于持续吸入3小时以上七氟醚的静吸复合麻醉患者作用不明显。由于POCD的发生机制的复杂性，同时也未能随访远期术后认知功能变化情况，仍需进一步研究论证。

［1］Pfoh ER，Chan KS，Dinglas VD，et al.Cognitive screening among acute respiratory failure survivors：a cross⁃sectional evaluation of the Mini⁃Mental State Examination［J］.Crit Care，2015，19：220.

［2］王春燕，吴新民.全身麻醉术后对中老年病人认知功能的影响［J］.中华麻醉学杂志，2002，22（6）：12-15.

［3］Shi CM，Wang DX，Chen KS，et al.Incidence and risk factors of delirium in critically ill patients after non⁃cardiac surgery［J］. Chin Med J（Engl），2010，123（8）：993-999.

［4］Xu T，Bo L，Wang J，et al.Risk factors for early postoperative cognitive dysfunction after non⁃coronary bypass surgery in Chinese population［J］.JCardiothorac Surg，2013，8：204.

［5］Pandharipande P，Shintani A，Peterson J，et al.Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients［J］.Anesthesiology，2006，104（1）：21-26.

［6］Benson RA，Ozdemir BA，Matthews D，Loftus IM.A systematic review of postoperative cognitive decline following open and endovascular aortic aneurysm surgery［J］.Ann R Coll Surg Engl，2017，99（2）：97-100.

［7］许德奖，杨威，赵国栋.丙泊酚与气体麻醉对老年患者术后认知功能障碍的影响：Meta分析［J］.南方医科大学学报，2012，32（11）：1623-1627.

［8］Sobue K，Note H，So M.Effects of anesthetics on the higher brain function［J］.Masui，2014，63（11）：1196-1201.

［9］Gaudreau JD，Gagnon P，Roy A，et al.Opioidmedications and longitudinal risk of delirium in hospitalized cancer patients［J］. Cancer，2007，109（11）：2365-2373.

［10］李颖川，安一凡，董维华，等.老年患者全髋关节置换术后认知功能障碍与围术期炎性反应的相关性［J］.上海医学，2011，34（4）：249-252.

Effect of preem ptive analgesia on postoperative cognitive dysfunction in general anesthesia patients undergoing abdom inal surgery

XIANGMingfang，YANG Han，ZHANG Lizi，LIU Zhiheng，YANG Xinping.
Department of Anesthesiology，The Second People's Hospital of Shenzhen，Shenzhen，Guangdong 518035，China.

Objective To investigate the effects of preemptive analgesia on postoperative cognitive function in patients undergoing general anesthesia.M ethods Forty patients who underwent abdominal surgery with the anesthetic duration longer than 3 hours were included in this study.The patientswere attibuted to four groups：the total intravenous anesthesia group（TIVA group，n=10），TIVA +preemptive analgesia group（TIVAPA group，n=10），Combined intravenous and inhalative anesthesia（CIIA group，n=10）and CIIA+preemptive analgesia group（CIIAPA group，n=10）.Cognitive function wasassessed at three time points：1 d preoperation，7 d and 30 d post⁃operation by severalscoring systems including MMSE，TMT，BVMT，HVLT.The levels of serum C⁃reactive protein（CRP）and interleukin⁃6（IL⁃6）weremeasured.The pain assessment in all patientswere assessed by visual analogue scale（VAS）in 24 hours post⁃operation.The scores of cognitive function，CRP and IL⁃6 and VASwere compared between the four groups.Results MMSE，BVMT and HVLT scores decreased significantly in the three groups of patients treated with TIVA group，CIIA group and CIIAPA group（P＜0.05）.The most significantdecrease in MMSE and BVMT scoreswas CIIA group.Themostsignificantdecrease in HVLT⁃T scorewas CIIA group And CIIA PA group.At7 days post⁃operation，the HVLT⁃R score of TIVA group was restored to the level of 1 day before operation.The HVLT⁃R score of CIIA group was improved by 1 day after operation butstill lower than thatbefore operation（P＜0.05）.After 7 days of CIIA group and CIIAPA group，HVLT⁃Twas still lower than thatof preoperative day（P＜0.05）.The VASscores of TIVAPA group and CIIAPA group were significantly lower than those of TIVA group and CIIA group（P＜0.05）.The levels of serum CRP and IL⁃6 in CIIA+PA group and TIVAPA group was significantly lower than that in TIVA and CIIA groups（P＜0.05）.Conclusion The sevoflurane plays a leading role in the occurrence of POCD in the short time after operation.The effect of preemptive analgesia that used NSAIDs drugs Parecoxib sodium and localnerveblock on the POCD isvery limited

postoperative cognitive dysfunction；preemptive analgesia；total intravenous anesthesia；combined intravenousand inhalativeanesthesia

R614

A

10.3969/j.issn.1009⁃976X.2017.04.004

2017-05-13）

深圳市卫计委资助项目（20160120）

518035广东深圳深圳市第二人民医院麻醉科

*通信作者：杨新平，Email：185407707@qq.com