肛管直肠恶性黑色素瘤36例诊治及预后分析*

周代超刘翠平高蕾李婧宜廖妍白岚

·临床研究与应用·

肛管直肠恶性黑色素瘤36例诊治及预后分析*

周代超①刘翠平②高蕾③李婧宜①廖妍①白岚①

目的：分析肛管直肠恶性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）患者的临床病理特征及诊治过程，探讨其预后因素及误诊原因。方法：回顾性分析2000年1月至2016年11月南方医科大学南方医院、南方医科大学珠江医院、广东省中医院收治的36例ARMM患者的临床资料。结果：ARMM临床表现无特异性，误诊率高达52.8%，患者1年和3年生存率分别为75%和35%，中位生存时间为24.51个月。生存率与肿瘤大小、浸润深度、临床分期、淋巴结转移相关，与患者发病年龄、性别无关。单纯手术治疗、采取手术为主的联合治疗、未治疗患者的中位生存时间分别为39.21、26.00、15.00个月，但受病例数所限，其差异无统计学意义；比较经腹会阴联合切除术和广泛性局部扩大切除术患者的生存率差异无统计学意义。结论：ARMM预后差，肿瘤大小、浸润深度、临床分期和淋巴结转移是影响预后的因素，手术治疗可延长患者的生存期。因临床易误诊，为尽量避免误诊发生，应做到早诊断、早治疗，对延长患者生存期有重要意义。

肛管直肠肿物 恶性黑色素瘤 ARMM 肠镜 预后 误诊

肛管直肠恶性黑色素瘤（anorectal malignant mel⁃anoma，ARMM）是一种临床罕见的恶性肿瘤［1］，恶性程度高，临床极易误诊，目前国内外指南中仅罗列现有治疗手段，尚缺乏统一、有效、规范的治疗方案［2］。本研究回顾性分析了2000年1月至2016年11月南方医科大学南方医院、南方医科大学珠江医院及广东省中医院经病理学确诊的36例ARMM患者的临床资料，旨在探讨其生物学特性、临床病理特征、诊断治疗方法与预后的关系及误诊原因。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究收集的36例ARMM患者中男性14例，女性22例，男女比例7：11；平均发病年龄57.9（24～84）岁，中位发病年龄为59岁。除5例未描述肿瘤直径外，其余患者的肿瘤直径平均为4.1（1.0～10.0）cm，中位值为3.5 cm。

1.2 方法

1.2.1 复习病史重新复习36例ARMM患者的病史资料。临床分期根据Ballo分期法：Ⅰ期病灶局限于肛管直肠；Ⅱ期伴腹股沟或盆腔淋巴结转移；Ⅲ期发生远处转移。分析的内容包括：1）发病年龄与性别构成；2）首发症状和误诊率；3）误诊情况；4）内镜表现；5）肿瘤的病理特征；6）免疫组织化学法结果；7）治疗方式。

1.2.2 随访通过门诊、电话等方式进行随访，以该病明确诊断为起点，死亡为随访终点。本研究仅22例患者随访期间出现终点事件，随访时间为1～55个月；5例为随访中途失访，终点事件发生时间不详，随访时间为1～43个月；4例截止至随访时间仍存活，随访时间为4～48个月；5例完全失访。以确诊后1、3年生存率及中位生存时间作为反映预后的指标。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用寿命表法、Kalpan-Meier法行生存分析，对各临床病理因素不同水平的生存率使用Gehan的广义Wilcoxon检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

36例患者中，大部分患者表现消化道出血（31例）。31例患者中13例表现为大便表面带血或便后滴血、手纸沾血；11例有不同程度的鲜红色血便；6例表现为黏液血便；1例仅有黑便症状。部分患者仅出现或伴随大便形状或习惯改变（22例）、肛周不适（14例）、肛门肿物或肿物脱出（11例）、消瘦（10例）、黄疸乏力（1例）、反酸嗳气（1例）等非特异性表现。

有相关描述的32例患者从出现症状到首次就诊的平均时间间隔为5.9（0～36）个月，出现症状到确诊平均时间间隔为7.1（0～36）个月。

2.2 内镜表现

仅29例患者有对其行描述性分析的内镜资料：内镜下肿瘤多见于齿状线周围，主要表现为无蒂、表面糜烂溃疡、质硬脆、易出血的隆起型或菜花样肿块；2例表现为巨大溃疡，溃疡周边呈环堤样隆起；1例仅表现为直肠黏膜散在黑色浸润性改变。值得注意的是，仅部分患者内镜下可见有明显色素沉着（17/29）、伴有肠腔狭窄（12/29），具体情况见表1。

表1 患者内镜下表现特点n=29Table 1Endoscopic features of 29 patients

2.3 病理组织学特征

2.3.1 病理特征手术切除原发病灶患者共28例，除5例无具体病理特征描述外，术后病理提示镜下瘤细胞以上皮样细胞和梭形细胞为主，核可呈多形性或圆形，核大深染，核仁明显，胞浆较丰富、透明，瘤细胞可呈弥漫、团块状或巢片状分布，大部分镜下可见细胞内及瘤组织内黑色素沉着、核分裂象，仅少部分可见病理性核分裂象及灶状坏死（表2）。

2.3.2 免疫组织化学检测共25例患者行免疫组织化学检测，结果显示24例行S-100染色，阳性率为95.83%；24例行HMB-45染色，阳性率为95.83%；13例行Melan-A染色，阳性率为92.31%；17例行Vimen⁃tin染色，阳性率为100%；23例行CK染色，阴性率为82.61%。仅18例行Ki-67检测，其阳性率波动较大（3%～90%），其中8例阳性率≥60%。

表2 原发病灶术后病理特征（n=23）Table 2Pathologic features of 23 cases of primary lesion

2.4 治疗与随访

36例患者中20例确诊时肿瘤已发生转移，其中淋巴结（15/36）、肺（5/36）、肝（3/36）、骨（2/36）、腹腔（2/36）、颅内及肾上腺（1/36）、小肠及胰腺（1/36）、阴道及肛提肌（1/36）有转移，5例患者随访期间未见肿瘤复发及转移。按确诊时转移情况进行临床分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期11例、Ⅲ期8例，5例分期不明。

确诊后单纯干扰素联合IL-2生物治疗1例，拒绝治疗6例。29例患者接受手术治疗，其中经腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection，APR）22例、肿物局部扩大切除术（wide local excision，WLE）5例、乙状结肠双腔造口术1例、术式不详1例。采用单纯手术治疗12例，手术治疗为主的综合治疗17例。辅助治疗方式包括IL-2（8/36）、干扰素（6/36）、CIK过继性免疫治疗（4/36）、达卡巴嗪（4/36）、替莫唑胺（4/36）、索拉菲尼（3/36）、顺铂（2/36）、沙利度胺（2/36），肿瘤坏死因子、吉非替尼、卡铂、贝伐珠单抗等药物各1例，放疗3例。

29例手术患者中仅10例随访期间无术后肿瘤复发或进展，术后肿瘤复发7例，转移至肝7例、肺8例、骨5例、盆腔4例、腹腔5例、腹股沟淋巴结2例，胸膜及纵隔淋巴结、腹膜及小肠、肝门淋巴结及胰腺、胃、肛周及皮下转移各1例。肿瘤转移后行腹股沟淋巴结清除术2例，肝转移瘤射频消融1例，肝动脉化疗栓塞1例，肺转移瘤X刀立体定向放疗1例，皮下转移瘤氩氦刀治疗1例。

2.5 生存分析

使用寿命表法行生存分析，本组患者中位生存时间为24.51个月，1年生存率为75%，3年生存率为35%。使用Kalpan-Meier法行生存分析，本组患者中位生存时间为22.00个月，95%CI为（10.47～33.53）个月；平均生存时间为25.68个月，95%CI为（18.45～32.92）个月。2.5.1年龄、性别对ARMM预后的影响不同年龄段（年龄＜60岁18例，年龄≥60岁18例）ARMM患者中位生存时间均为24.19个月；男性（14例）、女性（22例）患者中位生存时间分别为18.50、33.00个月，差异无统计学意义（P=0.368）。

2.5.2 肿瘤位置、浸润深度、直径对ARMM预后的影响不同肿瘤位置（直肠18例、直肠肛管9例、肛管9例）ARMM患者中位生存时间分别为25.08、37.23、22.29个月，差异无统计学意义（P=0.985）；不同浸润深度（黏膜及黏膜下层8例、肌层及以下7例、外膜/全层7例）ARMM患者中位生存时间分别为45.33、36.45、13.29个月，两两比较显示仅肿瘤局限于黏膜及黏膜下层组与浸润外膜/全层组差异具有统计学意义（P=0.023，图1）；不同肿瘤直径（直径＞3 cm为18例，直径≤3 cm为13例）ARMM患者中位生存时间分别为16.63、46.80个月，差异具有统计学意义（P=0.009，图2）。

2.5.3 患者临床分期、有无淋巴结转移对ARMM预后的影响临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者中位生存时间分别为40.87、17.25、10.50个月，其中仅Ⅰ期与Ⅲ期差异具有统计学意义（P=0.007，图3）。确诊时有（15例）、无（13例）淋巴结转移的ARMM患者中位生存时间分别为12.81、40.77个月，差异具有统计学意义（P=0.004，图4）。

图1 不同浸润深度肛管直肠恶性黑色素瘤患者生存曲线Figure 1Survival function curves of ARMM patients with different inva‐sion depths

图2 不同肿瘤大小肛管直肠恶性黑色素瘤患者生存曲线Figure 2Survival function curves of ARMM patients with different tu‐mor diameters

图3 不同临床分期肛管直肠恶性黑色素瘤患者生存曲线Figure 3Survival function curves of ARMM patients with different clini‐cal stages

图4 有、无淋巴结转移的肛管直肠恶性黑色素瘤患者生存曲线Figure 4Survival function curves of ARMM patients with or without lo‐cal lymph node metastasis

2.5.4 不同处理方式对ARMM预后的影响除1例单纯生物治疗外，接受单纯手术治疗（12例）、手术为主的综合治疗（17例）、未治疗（6例）的患者中位生存时间分别为39.21、26.00、15.00个月，但其差异无统计学意义（P=0.604）；APR术（22例）和WLE术（5例）的两组患者中位生存时间分别为26.67、24.00个月，差异无统计学意义（P=0.347）。

3 讨论

ARMM于1857年由Moore等［3］首次报道，占全部黑色素瘤的0.4%～1.6%，占肛管直肠恶性肿瘤的0.05%～4.6%［4］。该病好发于老年、女性，恶性程度高，67%患者确诊时已出现远处转移［5］。目前病因尚未明确，可能与良性黑痣史、HIV感染有关［6］。

3.1 诊断

ARMM临床症状不典型，多以不同程度的便血、大便形状或习惯改变、肛门肿物及肛周不适为主要表现［7］，也可仅表现为消瘦、乏力等非特异性症状，首诊时极易误诊。本组患者中首诊误诊率达52.8%（19/36），其中误诊为痔疮8例、直肠癌6例，直肠息肉不除外癌变、胃炎、横纹肌肉瘤、混合型肝癌、药物过敏各1例。回顾其诊疗过程，有术前直肠指诊资料的患者23例，直肠指诊均可发现病变，提示直肠指诊在肛门直肠病变早期诊断中起到重要作用。首诊时患者有消化道出血表现应考虑到此病，及时行直肠指诊筛查，如发现异常可行肠镜检查并取活检。

本研究中经首次内镜检查或手术治疗后仍有4例诊断不明，10例误诊。其中仅依靠内镜下表现而误诊为直肠癌1例，活检病理后误诊直肠癌6例（印戒细胞癌1例、低分化腺癌2例、鳞状上皮或基底细胞癌1例、小细胞恶性肿瘤1例、1例不详），误诊淋巴瘤1例；经APR术后误诊直肠癌，术后24个月行小肠转移瘤切除术时确诊1例；外院WLE术后误诊横纹肌肉瘤，术后6天切口肉芽样肿物生长迅速再次活检确诊1例。

结合本研究及文献复习考虑首次内镜检查或手术治疗后误诊率仍高的主要原因有以下几点：1）ARMM内镜下可表现为溃疡、肿物、黏膜浸润病灶等多种形态，无明显特异性，难以与痔疮、息肉、直肠癌等病变相鉴别。仅部分典型病例肉眼可见色素沉着，但由于内镜下视野受限，且病变组织易出血，内镜检查时难以观察色素沉着情况。肠镜检查时发现肛管直肠部位病灶，需仔细注意病灶颜色，如视野不清时可予生理盐水冲洗，必要时可考虑行放大内镜检查帮助明确病灶色素沉着情况。2）该病相对少见，许多临床医生尤其是内镜医生及病理医生对该病认识不足，诊治经验较少，易误诊。3）虽典型ARMM具有特征性MRI表现即T1WI高信号、T2WI低信号，但由于肿瘤黑色素含量不同及可能伴有出血情况，其具体表现亦呈多样，而PET/CT、CT表现无特异性［8-9］，对明确诊断意义不大，多用于评估分期。4）典型ARMM显微镜下可见细胞内黑色素沉着，但临床工作中肿瘤仅有少量黑色素沉着时，如病理医生对该病认识不足，镜下易漏诊。且30%～70%的肛管直肠黑色素瘤无色素，仅靠镜下形态学改变难以鉴别，须借助S-100、HMB-45、vimentin等免疫组织化学标记方可明确诊断。本研究中免疫组织化学检测结果显示HMB-45、S-100、vimentin、Melan-A阳性率分别为95.83%、95.83%、100.00%、92.31%。今后临床工作中发现肛管直肠肿物且考虑为原发病灶时，需警惕此病。

3.2 治疗与预后

ARMM总体治疗原则是对肿瘤行根治性手术切除，包括仍可切除的晚期患者，术后可予高剂量干扰素或辅助化疗，目前辅助放疗的作用仍有争议；对不适合切除的晚期病变可行CTLA-4单抗（ipilimumab）、PD-1单抗（nivolumab、pembrolizumab）、高剂量IL-2、达卡巴嗪、紫杉醇联合卡铂化疗等方案［7，10-11］。本研究生存分析结果提示手术治疗可延长患者生存期，改善预后，而术前或术后辅助治疗对进一步改善预后无明显作用，差异无统计学意义。Nam等［2］认为术后辅助治疗对改善预后无明显作用，可仅用于改善局部压迫症状，改善患者生存质量，但目前证据水平仍不足，今后有待扩大样本量进一步验证。对比目前APR及WLE这两种主要术式，虽然APR术切除范围广，肿瘤切除更彻底，然而术后并发症多，且切除肛门后严重影响患者生存质量，故而目前术式选择仍存在较大争议［12-13］。本研究中两种术式下患者生存率无显著性差异，与Yap等［14］研究结果类似，但考虑无法对两种术式行前瞻性研究，证据水平仍不足。故而临床工作中仍需结合患者自身需求，综合考虑各方面因素慎重选择治疗方案。

此外，本研究显示55%ARMM患者确诊时肿瘤已发生转移，1年生存率为75%，3年生存率为35%，生存分析提示不同发病年龄、性别、肿瘤位置对生存率无显著影响；而患者的肿瘤直径≤3 cm、临床分期为Ⅰ期，无淋巴结转移、瘤组织局限于黏膜及黏膜下层的患者预后较好，差异具有统计学意义。因此提高对本病的认识，借助直肠指诊及肠镜检查早期发现病变，结合常规病理检查及免疫组织化学结果明确诊断，可减少误诊发生，从而做到早发现、早治疗，对延长患者生存期有重要意义。

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（2016‐12‐16收稿）

（2017‐07‐18修回）

Anorectal malignant melanoma:diagnosis,treatment,and prognostic analysis of 36 cases

Daichao ZHOU1,Cuiping LIU2,Lei GAO3,Jingyi LI1,Yan LIAO1,Lan BAI1

Lan BAI;E‐mail:bailan99@hotmail.com
1Department of Gastroenterology,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guandong Provincial Key Laboratory of Gastroenter‐ology,Guangzhou 510515,China;2Department of Intensive Care Unit,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510280,China;3Department of Radiation Medicine,University City Hospital of Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospi‐tal,Guangzhou 510006,China

Objective:To analyze the clinicopathological features,diagnosis,and treatment of anorectal malignant melanoma(ARMM),and to explore its prognostic factors and misdiagnosis.Methods:A total of 36 patients with ARMM were enrolled in this study from January 2000 to November 2016 in Nanfang Hospital,Zhujiang Hospital,and Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine.Results:The clinical manifestations of ARMM were not specific.The odds of misdiagnosis were as high as 52.8%in this study.The 1‐and 3‐year survival rates were 75%and 35%,respectively,with median survival time of 24.51 months.Survival rate was correlated with tumor size,invasion depth,clinical stage,and lymph node metastasis(P＜0.05),but was not related to patient age and gender.The median survival time of the three groups of patients(surgery alone,surgery‐based combination therapy,untreated)were 39.21,26,and 15 months.The difference was not statistically significant.No difference in survival was found between patients under‐going abdominoperineal resection and wide local excision.Conclusion:ARMM has poor prognosis and is easily misdiagnosed as a ma‐lignant tumor.The prognostic factors are tumor size,invasion depth,clinical stage,and lymph node metastasis.Surgical treatment can extend survival.To avoid misdiagnosis and prolong survival,early diagnosis and early treatment are recommended.

anorectal neoplasm,malignant melanoma,anorectal malignant melanoma,colonoscopy,prognosis,misdiagnosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.430

①南方医科大学南方医院消化内科，广东省胃肠疾病重点实验室（广州市510515）；②南方医科大学珠江医院重症医学科；③广东省中医院大学城医院放疗科

*本文课题受国家自然科学基金（编号：81470790）和广东省自然基金（编号：2015A030313295）资助

白岚bailan99@hotmail.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81470790)and Natural Science Foundation of Guang‐dong Province(No.2015A030313295)

周代超专业方向为消化系统肿瘤的临床治疗及基础研究。

E-mail：zhoudaichao09@136.com