阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞非小细胞肺癌临床疗效观察*

李小江姜珊郭姗琦刘宏根贾英杰

·临床研究与应用·

阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞非小细胞肺癌临床疗效观察*

李小江①姜珊②郭姗琦①刘宏根①贾英杰①

目的：研究观察甲磺酸阿帕替尼片联合消岩汤治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床疗效。方法：选取晚期非鳞NSCLC患者38例，随机分为阿帕替尼治疗组18例（A组），阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗组20例（B组），二组治疗期间均未行手术及放、化疗。结果：晚期非鳞NSCLC患者服用阿帕替尼后中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）可达3个月，阿帕替尼联合消岩汤组mPFS、客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）较阿帕替尼单药组差异无统计学意义（P＞0.05）；在改善临床症状及不良反应方面，阿帕替尼联合消岩汤组均优于阿帕替尼单药组（P＜0.05）。结论：阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗晚期非鳞NSCLC可改善患者临床症状，并降低不良反应的发生率。

阿帕替尼 非鳞非小细胞肺癌 消岩汤 VEGF

肺癌作为临床常见的恶性肿瘤，其全球发病率一直居于首位，死亡率同样位于前列［1］。晚期肺癌患者由于缺乏手术适应证，仅能通过放、化疗控制肿瘤进展，但总体疗效并不乐观。阿帕替尼是我国自主研发的针对血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的小分子TKI，可以通过竞争性结合VRGFR-2并抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的磷酸化状态，从而阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路，发挥抗肿瘤血管生成的作用［2］。尽管目前阿帕替尼在中国仅被批准用于晚期胃癌三线治疗［3］，但大量临床试验均在开展阶段，一项入组135例晚期非鳞非小细胞肺癌（non-small cell lung can⁃cer，NSCLC）患者的临床研究显示阿帕替尼中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）可达4.7个月，较安慰剂组1.9个月明显延长，客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（dis⁃ease control rate，DCR）亦明显提高（12.2%vs.0，68.9%vs.24.4%）［4］。尽管阿帕替尼的临床疗效显著，但其不良反应多是临床应用时的困扰点，最常见的不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征及血液学毒性，也有临床个案报道胃癌患者在服用阿帕替尼后出现胃肠道穿孔出血［5-6］。目前已有大量研究证实以中西医结合治疗为主的综合治疗模式多具有“减毒增效”的特点。消岩汤具有扶正解毒祛瘀功效，前期研究证实该方对气虚毒瘀型NSCLC患者具有显著疗效，可以提高患者生存质量和化疗完成率，并缓解化疗所产生的不良反应［7］。本研究通过观察阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞NSCLC，以期观察消岩汤的疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 入组标准：1）年龄：18～75岁，男女不限；2）经病理学或细胞学检查确诊的非鳞NSCLC患者；3）至少二线治疗失败（包括化疗、EGFR TKI）的患者；4）主要器官功能正常；5）预计生存期≥3个月；6）中医证型为气虚毒瘀型肺癌；7）2015年11月至2016年10月于天津中医药大学第一附属医院住院患者；8）患者自愿加入本研究并且签署知情同意书，该研究通过医院伦理委员会审批。

1.1.2 排除标准1）患有高血压病，经降压药物治疗无法降至正常范围者（收缩压/舒张压＞140 mmHg/90 mmHg），患有Ⅱ级以上冠心病、心律失常及心功能不全；2）无法口服药物或口服药物吸收障碍者；3）有胃肠道出血风险者，凝血功能异常（INR＞1.5 ULN、APTT＞1.5 ULN）；4）具有症状的中枢神经系统转移；5）怀孕或哺乳期妇女。

1.1.3 脱落/剔除标准1）未按本方案的规定用药导致无法进行有效性或（和）安全性评价；2）严重违背方案，参加本研究的同时应用化疗药物或（和）具有抗肺恶性肿瘤适应证的现代中药制剂治疗。

1.1.4 终止标准1）受试者撤回知情同意，要求退出；2）医学影像学检查表明病情进展；3）研究过程中，受试者发生妊娠事件；4）经过2次剂量调整，受试者仍然无法耐受毒性者；5）其他有必要退出研究的情况。

1.2 方法

1.2.1 分组情况符合本研究纳排标准的共有42例患者，后经剔除剩余38例，采用随机分组法分为阿帕替尼治疗组18例（A组），阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗组20例（B组），平均年龄分别为A组57.56（46～75）岁、B组58.75（44～75）岁，所有患者病灶均可测量（表1）。两组患者资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。至随访结束A组1例失访，B组无失访。1.2.2治疗方法A组患者口服阿帕替尼500 mg/次，每日1次；B组患者口服阿帕替尼，用法用量同A组，同时配合应用消岩汤加减方（药物组成为黄芪、姜黄、郁金、蜂房、夏枯草、生牡蛎、白花蛇舌草、太子参等）治疗，150 mL/次，每日2次（所有中药药物均由天津中医药大学第一附属医院中草药房提供，煎药房统一煎煮）。两组患者在治疗期间均不再接受手术、放化疗等其他抗肿瘤治疗。研究终点为疾病进展（progressive disease，PD）或不良反应不能耐受。

表1 A、B两组一般资料Table 1General information of patients

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标无进展生存期（progression free survival，PFS）每6周评价1次，依据RECIST标准1.1版疗效评价结果，为完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR），于初次评估后6周进行影像学疗效确认，疗效评估时间窗±7 d。主要安全性指标：生命体征，实验室指标，不良事件（AEs），严重不良事件（SAE），依据NCI CTC AEv 4.03。随时记录随访至末次用药后30 d安全性。

1.3.2 次要观察指标ORR、DCR（依据RECIST标准1.1版），每6周评价1次，疗效评价结果如为CR或PR，于初次评估后6周进行影像学疗效确认，疗效评估时间窗±7 d。生存质量（QoL）采用ECOG评分标准，根据治疗前后的评分变化分为改善（评分降低1分及以上）、稳定（评分不变）及恶化（评分增加1分及以上）。1.4统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。应用Ka⁃plan-Meier法进行单因素分析，组间差异比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 主要观察指标

A组mPFS为3.07（0.6～4.0）个月，3个月PFS为57.0%；B组mPFS为3.13（0.9～4.3）个月，3个月PFS为58.4%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，图1，表2）。

2.2 次要观察指标

A组ORR为27.78%、DCR为61.11%；B组ORR为30%、DCR为65.00%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。二组治疗前后ECOG评分改变，A组ORR为38.89%，B组ORR为80%，B组ORR显著优于A组，两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

图1 A、B组生存期对比Figure 1Group A and B survival curve

表2 次要疗效指标Table 2Secondary efficacy indicators

表3 治疗前后ECOG评分改变Table 3ECOG score before and after treatment

2.3 安全性评价

最常见的AEs包括：高血压、蛋白尿、手足综合征及消化道出血，未发现非预期不良反应。其中A组中1例患者同时出现了高血压及蛋白尿，B组中未见合并不良反应。不良反应多为轻、中度，经对症治疗后可恢复。A组中2例因高血压脱落，1例因手足综合征脱落，B组无脱落。本研究中阿帕替尼单药组不良反应发生率为66.67%，而阿帕替尼联合消岩汤可有效减轻患者不良反应，发生率仅为25%，其中对蛋白尿、手足综合征缓解作用较显著，真正达到解毒不减效的作用，两组间不良反应发生率比较差异具有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 A、B两组不良反应Table 4Adverse reactions

3 讨论

我国肺癌患者发现时大多已处于晚期阶段，多数患者发现时即已失去了根治性治疗的机会，且晚期生存期及生存质量较差。阿帕替尼作为抗血管生成小分子TKI药物，可以通过阻断VEGF与VEGFR-2的结合，单药即可有效抑制肿瘤生长，针对晚期肿瘤患者可延长患者生存期，在多种实体肿瘤中显示出良好的生存获益。一项针对胃癌的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼可以显著延长患者mPFS（2.6个月vs.1.8个月，P＜0.05），中位总生存期（median overall survival，mOS）也明显延长（6.5个月vs.4.7个月，P=0.149），同时改善患者DCR（31.82%vs.10.99%，P＜0.05）［8］。一项纳入56例可测量病灶的Ⅱ期临床试验结果显示，阿帕替尼在治疗三阴性乳腺癌时，mPFS及mOS分别为3.3个月及10.6个月，ORR为10.7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为25%［9］。相较于化疗药物，阿帕替尼的不良反应较轻，多为1～2级可控的不良反应，一项针对阿帕替尼治疗恶性肿瘤的安全性研究结果显示，高血压（63.0%）、蛋白尿（47.8%）、手足综合征（45.6%）及骨髓抑制（33.3%）为最常见的不良反应，值得注意的是与其他VEGFR TKIs相比，阿帕替尼致出血的发生率为23.9%［10］，3～4级不良反应多表现为手足综合征（8.5%）、高血压（4.5%）及蛋白尿（2.5%）［8］，临床应用时应注意监测。为使患者达到最大临床获益，如何在临床上选择适用人群、减少不良反应的发生值得临床医师不断探索。

近年来，以个体治疗为原则的多学科交叉综合治疗模式逐渐被患者接受，中西医结合治疗是我国肿瘤治疗的特色及优势。大量临床试验证实中医药具有改善肿瘤患者生存质量、稳定病灶、延长生存期等优势，同时与其他抗肿瘤治疗联合时具有“减毒增效”的特点。中医认为晚期恶性肿瘤患者的病因机制为“正气内虚、毒瘀并存”，故在治疗上以“扶正解毒祛瘀”为主，因此消岩汤方中黄芪、太子参共为君药，以益气养阴、扶正抗癌为主，白花蛇舌草、夏枯草、生牡蛎共为臣药，以清热解毒、软坚散结为主，郁金、姜黄共为佐药，化瘀消癥、疏肝行气，蜂房为使药，以搜剔经络之瘀毒，且有止痛功效，诸药相伍，共奏扶正、解毒、祛瘀之功效。现代药理研究发现消岩汤中多种中药单体具有调节肿瘤细胞微环境的作用，如黄芪多糖可增加移植瘤小鼠外周血CD4+T细胞的表达及IL-2的水平、降低CD8+T细胞的表达及IL-4的水平［11］；姜黄素可通过抑制NF-κB的表达，阻断Notch信号通路，并可抑制肿瘤微环境中VEGF的表达［12］。临床应用阿帕替尼时，体内VEGF信号通路被阻断，可能影响机体内原有的正常信号通路，使体内的微环境平衡被打破，联合应用消岩汤时可能通过调整微环境的紊乱状态，从而改善患者的临床症状，并降低阿帕替尼的不良反应发生率。

本研究结果表明，阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞NSCLC患者有较好前景，可显著改善患者临床症状并缓解阿帕替尼所引起的不良反应，尤其在缓解蛋白尿及手足综合征方面疗效较好，有较广泛的应用价值。但本研究由于纳入样本例数较少，试验结果可能存在偏倚，有待于临床进一步观察研究。针对阿帕替尼联合中医药的临床研究仍缺乏大样本、前瞻性、多中心的随机临床试验结果。本研究及目前文献多为小样本或个案报道，尚缺乏有关中医药联合阿帕替尼治疗恶性肿瘤的内在分子机制的基础研究。

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（2017‐05‐28收稿）

（2017‐06‐16修回）

李小江专业方向为肺癌的中西医治疗。

E-mail：zxqlovelxj@126.com

·读者·作者·编者·

《中国肿瘤临床》文章荐读：2016年第14期“中青年淋巴瘤论坛”

近几年，分子诊断技术的进步使恶性淋巴瘤的分类、分型不断更新，淋巴瘤的治疗也日趋规范合理，近期疗效和远期生存均有了明显改善。另外，随着肿瘤基因组学研究的不断深入和精准医学的飞速发展，淋巴瘤的诊断和治疗也开启了个体化诊疗的新篇章。为促进国内各地区淋巴瘤诊治经验交流，展示恶性淋巴瘤临床及基础研究动态，推广规范化的诊疗模式，促进个体化精准医疗的发展，《中国肿瘤临床》2016年第14期针对目前国内淋巴瘤诊治现状，由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委、天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科主任张会来教授牵头，邀约活跃在我国恶性淋巴瘤临床研究领域的杰出中青年专家，围绕目前恶性淋巴瘤研究领域的热点和难点话题，特推出了“中青年淋巴瘤论坛”专栏。相信该专栏的内容，可以为广大学者开拓恶性淋巴瘤诊疗的新思路和新视野，从而为复发难治的恶性淋巴瘤患者带来新的曙光。

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——本刊编辑部

Clinical research on apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non-squamous non-small cell lung cancer

Xiaojiang LI1,Shan JIANG2,Shanqi GUO1,Honggen LIU1,Yingjie JIA1

Yingjie JIA;E‐mail:jiayingjie1616@sina.com
1Department of Oncology,First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300381,China;2Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Objective:To determine the effect of apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non‐squamous non‐small cell lung cancer.Methods:Thirty‐eight patients with non‐squamous non‐small cell lung cancer were randomly categorized into apatinib group(group A,18 cases)and apatinib combined with Xiaoyan decoction group(group B,20 cases).All patients did not under‐go surgical treatment,radiotherapy,or chemotherapy during the study.Results:The median progression free survival(mPFS)of ad‐vanced non‐squamous non‐small cell lung cancer patients reached up to 3 months.The mPFS,objective response rate,and disease control rate of the apatinib combined with Xiaoyan decoction group showed no significant difference and statistical significance(P＞0.05).The apatinib combined with Xiaoyan decoction group was superior to the apatinib group with regard to alleviating clinical symp‐toms and adverse reactions(P＜0.05).Conclusion:Xiaoyan decoction combined with apatinib can improve the clinical symptoms of pa‐tients and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment of advanced non‐squamous non‐small cell lung cancer.

apatinib,non‐squamous non‐small cell lung cancer,Xiaoyan decoction,VEGF

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.609

①天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（天津市300381）；②天津中医药大学

*本文课题受天津市教委课题项目（编号：20120216），天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目（编号：14JCZDJC36900）和天津市科技计划项目（编号：15ZXLCSY00020）资助

贾英杰jiayingjie1616@sina.com

This work was supported by the Tianjin Municipal Education Commission(No.20120216)and the Tianjin Key Project of Applied and Advanced Technology Research Program(No.14JCZDJC36900)and Tianjin Science and Technology Plan Project(No.15ZXLCSY00020)