聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心上市后临床研究*

石远凯许建萍吴昌平张燕杨俊泉周涛刘峥茅卫东张沂平王嵬于忠和邬麟陈建华王娟安永辉蔡建辉刘明陈振东李青山任朝英杨志勇李宝兰赵敏刘哲峰刘斌

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聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心上市后临床研究*

石远凯①许建萍①吴昌平②张燕③杨俊泉④周涛⑤刘峥⑥茅卫东⑦张沂平⑧王嵬⑨于忠和⑩邬麟⑪陈建华⑪王娟⑫安永辉⑬蔡建辉⑫刘明⑭陈振东⑮李青山⑯任朝英⑫杨志勇⑥李宝兰⑰赵敏⑱刘哲峰⑲刘斌⑫

石远凯教授、主任医师、博士研究生导师，担任国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长、国家新药（抗肿瘤药）临床研究中心副主任、抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任、中国抗癌协会学术部部长、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会前任主任委员、中国医师协会肿瘤医师分会会长、中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员。主持国家各级科研课题38项，进行抗肿瘤药物及相关临床研究170余项，其中中国企业研发的一类新药研究60余项。以第一或通讯作者发表文章250余篇，主编、主译著作21部，主持制定国家诊疗规范和专家共识11项，获国家科技进步奖一等奖1项、省部级科技进步奖多项和国家发明专利3项。

目的：探究聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）在多个化疗周期中预防中性粒细胞减少症的有效性和安全性。方法：本研究为多中心、前瞻性、开放性单臂临床试验，对需接受多周期化疗的肺癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者连续2～4个周期预防性给予PEG-rhG-CSF。结果：PEG-rhGCSF初级预防给药后，4级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的4.76%（13/273）分别降至2～4个周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的11.36%（31/273）分别降至2～4个周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）。第1次随访发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）的发生率为0.73%（2/273）；FN持续时间中1例为2 d，1例为5 d；第2～4次随访的FN发生率均为0；次级预防给药后，4级中性粒细胞减少症的发生率从筛选期的25%（7/28），分别降至后续1～3个周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），3级中性粒细胞减少症的发生率则从71.43%（20/28）分别降至10.71%（3/28）、14.29%（4/28）和0（0/15）。研究中抗生素的使用率为10.48%（44/420）。结论：每个化疗周期应用1次PEG-rhG-CSF可有效预防恶性实体瘤患者化疗后中性粒细胞减少症的发生，多个周期应用可以显示同样的疗效，且安全性良好。

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 中性粒细胞减少症 肿瘤 化疗

中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性，尽管中性粒细胞减少没有临床症状，但与很多临床转归相关，包括发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡风险的增加［1］。FN还可以导致化疗药物剂量降低或周期时间延迟，使患者不能够接受足量、按计划时间的化疗，从而降低化疗效果。《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识（2015年版）》推荐肿瘤化疗期间FN风险发生率＞20%的患者，预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulo⁃cyte-colony stimulating factor，rhG-CSF）［2］。rhG-CSF通过刺激肿瘤患者体内中性粒细胞的增殖、分化，预防和治疗细胞毒类药物导致的中性粒细胞减少症的发生。由于rhG-CSF半衰期短，每个化疗周期需连续使用多次，给临床应用带来诸多不便［3-4］。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombi⁃nant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是rhG-CSF经聚乙二醇化修饰后的长效剂型，既往的研究已经表明每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少症的发生，提高了患者的依从性［5］。2012年，中国第一个PEG-rhG-CSF（商品名：津优力®）上市，注册临床研究的结果显示，与rhG-CSF相比，二者疗效和安全性相似［6-10］。为了进一步研究PEG-rhG-CSF在临床实际应用中，特别是多个化疗周期连续应用的疗效和安全性，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，开展了一项多中心、前瞻性、开放性单臂的Ⅳ期临床试验，现将该研究结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本项临床研究自2013年5月至2016年2月进行，全国30家研究机构共计入组420例受试者。入选标准：1）年龄≥18岁的男性或女性；2）接受多周期化疗的肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者；3）无明显血液系统疾病；4）入组前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L；5）无出血倾向；6）无明显心脏、肝、肾功能异常。主要排除标准：1）乳腺癌和淋巴瘤患者；2）难以控制的感染；3）同时正在接受其他临床试验；4）接受过造血干细胞移植或器官移植。本临床研究已经获得各参加医院伦理委员会批准，所有入组患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究设计研究设计如图1所示。

1.2.2 试验药物和使用方法PEG-rhG-CSF为石药集团百克（山东）生物制药有限公司产品，患者体质量≥45 kg者给予6 mg/次/化疗周期，体质量＜45 kg者给予3 mg/次/化疗周期。给药方法及时间：化疗药物给药结束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF，优先选择两侧手臂的三角肌下缘注射。

1.2.2 评价指标疗效和安全性评估主要包括：1）每个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率和持续时间；2）各化疗周期的3级中性粒细胞减少症的发生率；3）中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil counts，ANC）的动态变化；4）每个化疗周期FN的发生率和持续时间及抗生素使用率；5）不良事件发生率。

图1 试验设计Figure 1Schematic diagram of test design

1.3 统计学分析

本研究采用SAS FOR WINDOWS软件进行统计学分析。计量资料依据其是否符合或近似正态分布，描述其例数、±s、中位数、Q1、Q3、最小值及最大值；计数资料描述其频数、比例、百分构成比或率，并计算95%置信区间。假设检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

全部420例患者中，完成2个周期以上治疗者301例。其中未完成2个周期治疗的受试者包括：自愿终止研究57例（13.57%），失访41例（9.76%），其他原因10例（2.38%），不良事件6例（1.43%），疾病进展或复发3例（0.71%），出现符合终止研究标准的情况2例（0.48%）。使用PEG-rhG-CSF进行初级预防的患者379例，次级预防患者41例。患者基本情况见表1。

2.2 有效性评价

2.2.1 各化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率接受初级预防患者若FN风险发生率＞20%，包括既往接受化疗或放疗过程中出现持续中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期手术和（或）开放性伤口、年龄＞65岁接受足剂量化疗，首个化疗周期就应使用PEG-rhG-CSF进行初级预防。共计379例受试者，其中273例（72.03%）进入符合方案集（per-protocol pop⁃ulation set，PPS）。第1个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率为4.76%（13/273），第2～4个化疗周期分别为1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）。第1个化疗周期3级中性粒细胞减少症的发生率为11.36%（31/273），第2～4个化疗周期分别为6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96），见图2。

表1 患者基本情况（n=420）Table 1Baseline of patient characteristics(n=420)

接受次级预防入组患者经过1个周期化疗后，出现3/4级中性粒细胞减少症，并计划在后续化疗过程中使用相同的化疗方案，在后续的每个化疗周期使用PEG-rhG-CSF进行次级预防。共计41例受试者，其中28例（73.03%）进入PPS。筛选期4级中性粒细胞减少症的发生率为25.00%（7/28），3级中性粒细胞减少症的发生率为71.43%（20/28）。给予PEG-rhGCSF治疗后，4级中性粒细胞减少症第1个化疗周期下降至3.57%（1/28），后续第2～3个化疗周期分别为0（0/28）和6.67%（1/15）。3级中性粒细胞减少症的发生率第1个化疗周期下降至10.71%（3/28），后续第2～3个化疗周期分别为14.29%（4/28）和0（0/15），见图3。

图2 初级预防患者各化疗周期3/4级中性粒细胞减少症发生率Figure 2Incidence of grade III/IV neutropenia in chemotherapy cycles(primary prophylaxis)

图3 次级预防患者各化疗周期3/4级中性粒细胞减少症发生率Figure 3Incidence of grade III/IV neutropenia in all chemotherapy cy‐cles(secondary prophylaxis)

以上结果表明，预防性使用PEG-rhG-CSF能够有效降低接受化疗的实体瘤患者3/4级中性粒细胞减少症的发生率，且初级预防的疗效优于次级预防，多周期使用疗效一致。

2.2.2 ANC的动态变化在第1个化疗周期的0、5、7、9、11、21 d采集静脉血检查血常规。化疗前1天平均ANC为（5.40±5.05）×109/L，注射PEG-rhG-CSF后第3天平均ANC为（8.78±12.06）×109/L，比治疗前显著增高（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第5天平均ANC为（10.25±9.72）×109/L，比治疗前显著增高，达到峰值（P＜0.000 1），治疗前后平均变化率高达203.25%（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第7天平均ANC为（8.08±6.46）×109/L（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第9天平均ANC为（8.47±7.37）×109/L（P＜0.000 1）；第1个化疗周期第21天平均ANC为（4.98±3.02）×109/L，与第1个化疗周期第0天（前1个化疗周期的第21天）相比无显著变化（P=0.516 2，图4）。其他化疗周期ANC的变化趋势与第1个化疗周期类似。以上结果表明，PEG-rhG-CSF具有按需动员、平稳升高中性粒细胞的特点，使ANC维持在稳定范围内。

2.2.3 FN发生率接受初级预防的受试者，第1个化疗周期FN发生率为0.73%（2/273），持续时间中1例患者为2d，1例为5d，第2～4个化疗周期FN发生率均为0。

接受次级预防的受试者，在筛选期和使用PEG-rhG-CSF支持后，FN发生率均为0。

2.2.4 抗生素使用率该临床试验中抗生素使用率为10.48%（44/420）。

图4 第1个化疗周期ANC的动态变化Figure 4Dynamic changes of ANC in the first cycle

2.3 安全性

本研究中315例患者发生不良事件，共计1 073例次，不良事件发生率为75.00%，3例患者发生3例次严重不良事件（serious adverse event，SAE），发生率为0.71%（3/420）。经判断，74.05%的不良事件与PEG-rhG-CSF无关，与PEG-rhG-CSF可能相关的不良事件见表2。

表2 与PEG-rhG-CSF相关的不良事件（n=420）Table 2Adverse events related with PEG‐rhG‐CSF(n=420)

3 讨论

PEG-rhG-CSF药效维持时间长，每个化疗周期仅需使用1次，可减少患者反复接受注射的痛苦和不便，提高治疗依从性。为了简化治疗，方便临床使用，给药剂量不按照患者体质量计算而采用固定剂量的PEG-rhG-CSF［11］。PEG-rhG-CSF分布在细胞外间隙，且细胞外液容量不会因体质量增加而成比例增加，因此在较高体质量甚至超重或肥胖的癌症患者化疗后单次给予6 mg固定剂量的PEG-rhG-CSF与每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的；另一种顾虑是对于低体质量患者会影响药物的安全性，比较分析不同体质量组包括骨痛在内的不良事件发生率和严重性，结果显示是一致的，且与应用rhG-CSF的患者无区别［12］。

自第1个化疗周期开始使用PEG-rhG-CSF，可以显著有效地预防化疗所致的3/4级中性粒细胞减少症发生率及减少的持续时间，减少患者在整个化疗周期内发生感染的风险。本研究结果与国外PEG-rhG-CSF（聚乙二醇非格司亭）和本品Ⅱ期/Ⅲ期临床试验的结果类似［13-14］。

在国外一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，123例结直肠癌患者在化疗中应用聚乙二醇非格司亭，FN发生率为2%［13］。一项非小细胞肺癌的II期临床试验研究中，30例化疗患者采用聚乙二醇非格司亭，第1个化疗周期中有1例患者发生FN［14］。

一项以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者为研究对象，采用紫杉醇联合卡铂14 d密集化疗方案的Ⅰ期临床试验研究中，40例患者化疗后采用聚乙二醇非格司亭，只有1例患者在第4个周期发生3级FN［15］。在一项乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的随机对照双盲试验中，试验组和对照组聚乙二醇非格司亭分别于患者化疗结束后4h和24（±2）h给药，非小细胞肺癌的患者试验组和对照组分别纳入44例，第1个化疗周期FN的发生均为0；卵巢癌的患者试验组纳入8例，对照组纳入11例，第1个周期试验组1例患者发生FN，对照组2例患者发生FN［16］。

本研究PEG-rhG-CSF最常见的不良反应为骨痛、关节痛、肌肉酸痛，一般持续2～3 d，能够耐受。对于中度骨痛，给予布洛芬、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药进行治疗。未发现相关的罕见不良反应，如脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重变态反应等。

本研究药品与上市前的临床试验相比未出现新的不良反应，但发生率明显低于国外同类产品的报道，国外相关研究骨痛发生率为25%～38%［17-18］。其原因可能是本研究入组的较晚期患者较多，Ⅳ期患者占35.48%，疾病并发症影响了疼痛和药物相关性的客观评价。此外，也可能与患者接受化疗使用的药物有关，如紫杉类药物可引起骨痛。

综上所述，本项多中心、前瞻性、开放的临床研究显示，在上市后多瘤种、不同化疗方案应用的情况下，特别是多个化疗周期连续应用时，PEG-rhG-CSF的不良反应在可耐受范围内，每个化疗周期仅需用药1次即可达到有效预防中性粒细胞减少症的作用，为我国患者化疗时预防性使用rhG-CSF类药物提供了新的选择，同时为临床合理应用PEG-rhG-CSF提供了新的依据。

致谢

该研究历时3年，由30个研究中心共同完成，在此特别感谢为本试验做出贡献的所有研究者及护士。参加中心及主要负责人如下（按入组病例数由多到少排名）：

中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授

常州市第一人民医院吴昌平教授

石家庄市第一医院张燕教授

唐山市人民医院杨俊泉教授

武警广东省总队医院周涛教授

邯郸市中心医院刘峥教授、杨志勇教授

东南大学医学院附属江阴医院茅卫东教授

浙江省肿瘤医院张沂平教授

锦州市中心医院王嵬教授

北京军区总医院于忠和教授

湖南省肿瘤医院邬麟教授、陈建华教授

天津市人民医院姚嫱教授

河北省人民医院刘斌教授、王娟教授、蔡建辉教授、任朝英教授

河北医科大学第一医院安永辉教授

河北医科大学第三医院刘明教授

安徽医科大学第二附属医院陈振东教授

承德医学院附属医院李青山教授

北京胸科医院李宝兰教授

河北胸科医院赵敏教授

中国人民解放军总医院（301）刘哲峰教授

河北医科大学第四医院姜达教授

四川省肿瘤医院李涛教授

常州市第二人民医院钱科卿教授

徐汇区中心医院吴宁教授

中山大学附属第一医院叶升教授

中山大学附属肿瘤医院吴海鹰教授

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（2017‐03‐17收稿）

（2017‐07‐19修回）

（编辑：武斌校对：郑莉）

Multicenter postmarketing clinical study on using pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor to prevent chemotherapy-induced neutropenia

Yuankai SHI1,Jianping XU1,Changping WU2,Yan ZHANG3,Junquan YANG4,Tao ZHOU5,Zheng LIU6,Weidong MAO7,Yiping ZHANG8,Wei WANG9,Zhonghe YU10,Lin WU11,Jianhua CHEN11,Juan WANG12,Yonghui AN13,Jianhui CAI12,Ming LIU14,Zhendong CHEN15,Qingshan LI16,Chaoying REN12,Zhiyong YANG6,Baolan LI17,Min ZHAO18,Zhefeng LIU19,Bin LIU12

Yuankai SHI;E‐mail:syuankai@cicams.ac.cn
1Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;2Department of Oncology,The Third Affiliated Hospital of Soochow University,Changzhou 213003,Chi‐na;3Department of Oncology,The First Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhunag 050011,China;4Department of Radiochemotherapy Oncology,Tangshan People's Hospital,Tangshan,063001,China;5Department of Medical Oncology,Armed Police Corps General Hospital of Guangdong,Guangzhou 510507,China;6Department of Radiotherapy,Handan Central Hospital,Handan 056001,China;7Department of Oncology,The Affiliated Jiangyin Hospital of Southeast University Medical College,Jiangyin 214400,China;8Department of Medical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China;9Department of Oncology,Jinzhou Central Hospital,Jinzhou 121001,China;10Department of Oncology,Beijing Army General Hospital,Beijing 100700,China;11Department of Thoracic Medicine,Hunan Cancer Hospital,Affiliated to Xiangya Medical School,Central South University,Changsha 410006,China;12Department of Oncology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050057,China;13Department of Oncology,The First Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050031,China;14Deparment of Radiotherapy,The Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China;15Department of Medical Oncology,The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601,China;16Department of Radiochemotherapy,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000,China;17General Department,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University/Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute,Beijing 101149,China;18Department of Oncology,Hebei Chest Hospital Shijiazhunag 050048,Chi‐na;19Department of Oncology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,China

Objective:To investigate the efficacy and safety of using pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating fac‐tor(PEG‐rhG‐CSF)in preventing neutropenia in multiple chemotherapy cycles.Methods:A multicenter,prospective,open‐label,single‐arm study was designed.Patients with malignant tumors,such as lung,ovarian,and colorectal cancers,who

multiple cycles of chemotherapy with the prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF for 2‐4 consecutive cycles participated in the study.Results:After the pro‐phylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutropenia decreased from 4.76%(13/273)in the first cycle to 1.83%(5/273),1.15%(2/174),and 2.08%(2/96)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 11.36%(31/273)in the first cycle to 6.23%(17/273),2.87%(5/174),and 3.13%(3/96)in subsequent cycles.The incidence of febrile neutropenia(FN)during the first cycle was 0.73%(2/273).The duration of FN was 2 days in one case and 5 days in another case.FN was not ob‐served during the second,third,or fourth cycle.After the secondary prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutro‐penia decreased from 25%(7/28)to 3.57%(1/28),0%(0/28),and 6.67%(1/15)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 71.43%(20/28)to 10.71%(3/28),14.29%(4/28),and 0%(0/15)in subsequent cycles.The pro‐portion of patients who received antibiotic therapy during the entire chemotherapy period was 10.48%(44/420).Conclusion:The ap‐plication of PEG‐rhG‐CSF once per chemotherapy cycle can effectively reduce the occurrence of neutropenia in patients under multi‐ple cycles of chemotherapy treatment with good safety.

pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating factor,neutropenia,tumor,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.291

①国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科（北京市100021）；②常州市第一人民医院肿瘤内科；③石家庄市第一医院肿瘤科；④唐山市人民医院放化疗科；⑤武警广东总队医院肿瘤内科；⑥邯郸市中心医院放疗科；⑦东南大学医学院附属江阴医院肿瘤科；⑧浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科；⑨锦州市中心医院肿瘤科；⑩北京军区总医院肿瘤内科；⑪湖南省肿瘤医院胸内二科；⑫河北省人民医院肿瘤科；⑬河北医科大学第一医院肿瘤内科；⑭河北医科大学第三医院放疗科；⑮安徽医科大学第二附属医院肿瘤内科；⑯承德医学院附属医院放化疗科；⑰北京胸科医院综合科；⑱河北胸科医院肿瘤科；⑲中国人民解放军总医院肿瘤内科

*本文课题受国家重大新药创制科技重大专项（编号：2013ZX09104007）资助

石远凯syuankai@cicams.ac.cn

This work was supported by the Chinese National Major Project for New Drug Innovation(No.2013ZX09104007)