胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特点(附104例分析)

吴霜，肖秀丽，叶入裴，黄廷玉，刘怡君，龙汉安

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)



胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特点(附104例分析)

吴霜，肖秀丽，叶入裴，黄廷玉，刘怡君，龙汉安

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)

目的 探讨总结胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)的临床病理特点。方法 收集104例GEP-NEN患者的性别、年龄、肿瘤部位、病理检查结果、瘤体最大径、WHO分级、淋巴结及远处转移情况、免疫组化结果[细胞增殖指数(Ki-67)、嗜铬粒素A(CgA)、突触素(SYN)]等资料并探讨GEP-NEN的临床病理特点。结果 本组GEP-NEN的发病部位为结直肠(37.50%)、胃(26.92%)、食管(25.96%)，胰腺仅占9.62%。104例患者中男女比例为1.67:1，胰腺的神经内分泌肿瘤(NEN)中女性居多(P<0.05)。患者年龄20～86岁，其中胰腺NEN患者发病平均年龄较其他消化道NEN患者小。WHO分级为神经内分泌瘤(NET)G128例(26.92%)、NET G214例(13.46%)、神经内分泌癌(NEC)62例(59.62%)，胰腺NEN中NEC所占比例低于其他消化道NEN(P<0.05)。本组有淋巴结转移49例，有远处转移19例，胰腺NEN患者淋巴结转移率相对最低。病理检查显示，GEP-NEN中NET、NEC各有较为典型的组织病理学形态。免疫组化染色CgA阳性68例(65.38%)，SYN阳性88例(84.62%)。不同部位肿瘤组织中SYN表达率差异也有统计学意义。结论 GEP-NEN最常见发病部位为结直肠和胃，男性多于女性；与其他消化道NEN相比，胰腺NEN相对少见，女性患者居多，发病年龄小，恶性程度低；大多数GEP-NEN具有较典型的组织病理学形态，肿瘤组织多表达CgA、SYN。

神经内分泌肿瘤；胃肠胰神经内分泌肿瘤；嗜铬粒素A；突触素；细胞增殖指数

神经内分泌肿瘤(NEN)是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤，可发生于全身各个器官和组织，如食管、胃肠、胰腺、肺及支气管等，其中以消化系统最为常见。根据肿瘤的形态学、增殖活性及分化程度，可分为神经内分泌瘤(NET)和神经内分泌癌(NEC)[1]。2010年WHO分类中认为NEN至少为潜在恶性[2]。NEN的特点是能够分泌与储存不同的肽类和神经胺[3]。过去认为胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)能够生产肽类活性物质，可引起特异性的激素综合症[4]。目前学者们逐渐认识到GEP-NEN绝大部分为无功能性肿瘤[5]。由于GEP-NEN较少见，缺乏特异性症状，诊断比较困难，且国内相关研究较少，故本研究收集了2010年9月～2016年8月西南医科大学附属医院确诊的104例GEP-NEN患者的病例资料，探讨GEP-NEN的临床病理特点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 西南医科大学附属医院经病理确诊的GEP-NEN患者104例，诊断标准参考中国胃肠胰NEN病理学诊断共识意见、美国国立癌症网络指南、欧洲NEN协会共识[6,7]。

1.2 资料收集方法 收集患者的性别、年龄、肿瘤部位、病理检查结果、瘤体最大径、WHO分级[8]、淋巴结及远处转移情况、免疫组化结果[细胞增殖指数(Ki-67)、嗜铬粒素A(CgA)、突触素(SYN)]等资料。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包进行分析。多样本间率的比较采用 检验和Fisher确切概率法，各组间WHO分级比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

104例患者中，肿瘤部位为结直肠39例(37.50%)、胃28例(26.92%)、食管27例(25.96%)、胰腺10例(9.62%)。患者性别男65例、女39例，男女比例为1.67∶1，胰腺NEN以女性居多(P均<0.05)。患者年龄20～86岁，其中肿瘤位于食管、胃、结直肠、胰腺者平均年龄分别为62.6、54.6、58.9、43.6岁，胰腺NEN患者发病平均年龄较其他发病部位者小。肿瘤最大径≤2 cm 60例、>2 cm 44例。WHO分级为NET G128例(26.92%)、NET G214例(13.46%)、NEC 62例(59.62%)，胰腺NEN恶性程度高的NEC所占比例低于其他消化道NEN(P均<0.05)。有淋巴结转移49例，有远处转移19例，胰腺NEN患者淋巴结转移率相对最低。不同发病部位的GEP-NEN患者临床病理参数见表1。

表1 不同发病部位的GEP-NEN患者临床病理参数(例)

NET光镜下瘤细胞可排列成实性巢状、小梁状、缎带状或者腺管样；肿瘤细胞均匀一致，呈多边形，胞质中等或丰富，嗜伊红染色，部分呈现细颗粒状；细胞呈圆形或卵圆形，形态规则，核仁一般不明显(图1A)；肿瘤细胞外周被纤维间质和丰富的小血管围绕(图1B)。NET Ki-67指数≤20%(图1C)。NEC包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。小细胞癌的瘤细胞小(体积一般小于3个淋巴细胞)，似淋巴细胞，胞质稀少，核深染，核仁不明显，核分裂象易见，呈巢团状排列或弥漫分布，常伴坏死(图2A、B)；大细胞神经内分泌癌的瘤细胞体积常大于3个淋巴细胞，胞质丰富，核仁明显，核分裂象易见，呈菊形团状排列或弥漫分布，常伴坏死。NEC Ki-67指数>20%(图2C)。68例患者CgA呈阳性，阳性率为65.38%；88例患者SYN呈阳性，阳性率为84.62%。不同部位GEP-NEN患者免疫组化染色CgA、SYN阳性结果见表2。不同部位肿瘤组织中SYN阳性表达率差异有统计学意义。

注：A示肿瘤细胞大小比较一致，形态规则，核较小，核分裂不易见；B示肿瘤细胞呈腺管状分布，肿瘤细胞外周被纤维间质围绕；C示Ki-67指数≤20%。

图1 胃NET G1组织病理切片镜下观察结果

注：A示肿瘤细胞呈弥漫分布，瘤细胞小，细胞呈多边形；B示肿瘤细胞胞质稀少，核深染，伴有坏死；C示Ki-67指数>20%。

图2 食管小细胞型NEC组织病理切片镜下观察结果

3 讨论

NEN是一类较少见的肿瘤，约占消化道恶性肿瘤的2%。Yao等[9]研究显示美国NEN的发病率在30年内(1973～2004年)增长了3.8倍，其他国家及国内各地区NEN检出率也呈上升趋势[10～12]。NEN的检出率提高可能也与影像学、免疫组化等诊断技术的改进和消化道内镜的普及有关。NEN可发生于全身许多器官组织，由于消化道分布多种神经内分泌细胞，因而消化道的神经内分泌肿瘤最常见。由于GEP-NEN临床症状缺乏特异性，国内相关研究较少，且内陆地区对于GEP-NEN的认识和文献发表情况不及沿海地区，缺乏大样本报道。因此，我们收集了我院消化系统NEN患者的病例资料，分析其临床特点，为临床工作提供参考。

本研究104例GEP-NEN患者中，男性患者数量较女性患者多，男女比例为1.67∶1，与国内相关研究结果基本一致[13～15]。有学者[14]提出不同部位在性别分布上的比较差异具有统计学意义，与本研究结果相符。在我国，胃肠道与胰腺是NEN最常发生的部位，占NEN总数的55%～70%。在发达国家，GEP-NEN多发部位依次是直肠、空肠、胰腺和胃[9]。有学者[16]统计分析了11 427例NEN患者的资料，发现小肠NEN最多，占44.7%，其次依次是直肠(19.6%)、阑尾(16.7%)、结肠(10.6%)和胃(7.2%)。本研究中37.50%(39/104)的肿瘤发生在结直肠，其次分别为胃(26.92%)、食管(25.96%)、胰腺(9.62%)，结直肠和胃是GEP-NEN最常见的部位，该结果与国内研究较为一致[14,15]。我们分析国内和国外患者GEP-NEN好发部位的差异可能与环境、遗传、人种差异等有关。有学者[9]还发现在不同数据库之间GEP-NEN发病部位的差异与性别、种族因素均有关系。欧美地区以空回肠、直肠和肺多发，亚太地区以直肠、胃及胰腺多发。

本研究发现，胰腺NEN患者发病年龄较其他消化道NEN小，且胰腺NEN患者淋巴结转移率相对最低，这与国内相关研究较一致[17]。有学者[18]提出食管NEN早期可合并远处转移，进展迅速。并且胃NEN与胃腺癌相比，更易出现淋巴结转移、肝转移和瘤栓。本研究中食管、胃、结直肠NEN的淋巴结转移率分别为62.96%、50.00%、38.46%。关于肿瘤直径与肿瘤转移之间的关系，研究者[19]提出直径≤2 cm的NET转移率是14.2%，直径>2 cm的NET为38.4%。孟曼等[20]将直肠NEN按照不同病理分级分组，发现G1、G2、G3级病例中肿瘤直径>2 cm者所占比例分别为0、23.81%、50%，认为所以将肿瘤直径2 cm作为转移判断指标，具有很好的特异度和敏感度。关于GEP-NEN远处转移率，本研究与国内报道不尽相同，可能与样本量较少、病例资料不齐全等有关。我们还发现，胰腺NEN多数为恶性程度低的NET，且恶性程度高的NEC所占比例低于其他消化道NEN患者，提示肿瘤原发部位不同，恶性程度可能存在一定差异。

虽然GEP-NEN具有典型的组织病理学形态，但与一般腺癌难以区分，临床中常诊断为腺癌伴神经内分泌分化等。为了避免临床医师对治疗方面的疑惑和对概念的混淆，临床诊断中不推荐使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称[1,7,21]，建议在进行诊断时，采用免疫组化染色等方法以提高诊断准确性。根据国外相关诊疗指南和国内共识，GEP-NEN的必检项目包括神经内分泌标志物(SYN、CgA)和增殖指数(Ki-67/MIB1)[22,23]。Ki-67可反映肿瘤细胞的增殖活性，若其高表达则提示细胞增殖活跃。有学者报道Ki-67指数是GEP-NEN的独立预后指标[24]。该指标也是GEP-NEN的分级标准之一。CgA为嗜铬颗粒，存在于神经内分泌细胞和神经元的分泌囊泡内，但此类囊泡并不是所有的神经内分泌细胞均含有。CgA是目前公认的极具价值的GEP-NEN肿瘤标志物。SYN是一种位于突触前囊泡内的糖蛋白，绝大多数的NEN细胞可弥漫表达SYN。本研究中GEP-NEN总体CgA阳性率为65.38%、SYN阳性率为84.62%，SYN阳性率较CgA阳性率更高，与相关学者得出的结果相符[15,25]，并且本研究发现不同部位肿瘤组织中SYN表达率差异也有统计学意义。本研究中结直肠SYN的阳性率为94.87%，而CgA的阳性率仅为56.41%，主要是因为在乙状结肠和直肠肿瘤多表达CgB，而一般抗体只是抗CgA或CgA与CgB的混合，因而阳性率较低。SYN可以作为肠道NEN的首选检测标志物，其在肠道的表达较为稳定。

综上所述，GEP-NEN相对男性好发，胰腺NEN与其他消化道NEN相比恶性程度较低；虽然大多数GEP-NEN具有比较典型的组织病理学形态，但诊断还需要参考免疫组化染色结果，CgA、SYN阳性对诊断GEP-NEN有较高的敏感度。

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四川省科学技术专项资金计划项目(LY-55)；泸州市政府-泸州医学院联合专项(2013LZLY-J28)。

龙汉安(E-mail：461158628@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.023

R735.2

B

1002-266X(2017)27-0076-04

2017-03-08)