比伐卢定或肝素联合替罗非班在ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗围术期对血栓、出血及P-选择素的影响

何鹏义 木胡牙提·乌拉斯汉 赵燕 王珊珊 杨玉春 刘志强 张雷 巧丽盼 摆玲 潘光巍



·临床研究·

比伐卢定或肝素联合替罗非班在ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗围术期对血栓、出血及P-选择素的影响

何鹏义 木胡牙提·乌拉斯汉 赵燕 王珊珊 杨玉春 刘志强 张雷 巧丽盼 摆玲 潘光巍

目的 研究急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)行直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者围术期使用比伐卢定或肝素联合替罗非班对患者血栓、出血发生情况及P-选择素水平的影响。方法 纳入STEMI患者260例，按随机法分为比伐卢定组(129例)和肝素+替罗非班组(131例)，分别在PCI术前(用药之前)、术中(用药20 min左右)、术后(手术结束后3 h)采取静脉血，检测血清P-选择素水平。观察30 d内出血、血小板减少症和支架内血栓形成事件的预后评估。结果 肝素+替罗非班组患者用药后P-选择素水平先逐渐升高，随时间延长逐渐下降，因而P-选择素水平术中、术后显著大于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)。比伐卢定组患者用药后，P-选择素水平明显下降，用药后维持在较低水平，停药后回升，因而P-选择素水平术中、术后均显著低于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而术中与术后相比，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术前P-选择素水平比较，差异无统计学意义(P=0.863)，比伐卢定组P-选择素水平术中-术前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、术后-术前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均显著低于肝素+替罗非班组，差异均有统计学意义。随访30 d，比伐卢定组患者美国出血学术研究会出血标准(BRAC)2～5型发生率(0.8%比5.3%，P=0.029)显著低于肝素+替罗非班组，差异有统计学意义。两组患者BRAC3～5型出血、获得性血小板减少症、24 h急性血栓和30 d亚急性血栓发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 比伐卢定可以在短期内降低STEMI患者直接PCI围术期P-选择素水平，而肝素则升高围术期P-选择素水平；比伐卢定可以降低BRAC2～5型出血发生率。

比伐卢定； 肝素； P-选择素； ST段抬高心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗

在发生急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)时，患者血小板功能出现异常改变，会在一定程度上增加血小板活性，对病情进展造成严重影响。如何挽救濒死心肌，防止梗死范围扩大，缩小心肌缺血范围，及时处理各种并发症，成为医学研究的热点。发生STEMI时应尽快进行心肌血运重建，保证持续、有效的心肌再灌注治疗是缩小梗死面积，改善患者左心室功能，减少心力衰竭、室性心律失常尤其是恶性室性心动过速甚至心室颤动发生，改善患者远期预后的有效方法。

发生STEMI首选直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)。STEMI患者行直接PCI术中及术后需给予强化抗栓治疗预防支架内急性血栓、亚急性血栓、再发心肌梗死及慢血流/无复流的发生[1]。通常在急诊PCI术中使用肝素(加用或不加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药)或直接凝血酶抑制药比伐卢定进行抗凝治疗。比伐卢定作为直接凝血酶抑制药，其抗凝血作用特点是对凝血酶进行可逆的、特异的、直接的抑制，在西方国家已被广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI围术期的抗凝治疗。由于比伐卢定与血栓型凝血酶或游离型凝血酶的结合不受血小板释放物质影响，与普通肝素相比，在治疗过程中无需密切监测凝血功能，有良好的临床安全性，严重出血事件显著减少，其抗凝效果可预测性也较肝素强[2]。

P-选择素与STEMI可能具有相关性。为了解不同的抗凝药物对血清P-选择素是否有影响，可能有什么样的影响，本文评价比伐卢定、肝素联合替罗非班对急性STEMI行直接PCI患者血清P-选择素水平的影响，并探讨比伐卢定和肝素对血小板的影响，对比两者在术后30 d内的出血和血栓风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2013年10月至2015年5月于新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科入院的急性STEMI拟行直接PCI的患者260例，按照1∶1比例采用信封随机法将患者随机分为比伐卢定组(129例)和肝素+替罗非班组(131例)。

入选标准:根据2012年《欧洲心脏病学会(ESC)STEMI管理指南》[2]，《2013年美国心脏病学基金会/美国心脏病协会STEMI患者管理指南》[3]，《2014年ESC/欧洲心胸外科学会心肌血运重建术指南》[4]的标准纳入研究对象。

纳入标准：(1)STEMI的典型症状为胸骨后或心前区剧烈的压榨性疼痛(通常超过10～20 min)，可向左上臂、下颌、颈部、背或者肩部放射，常伴有恶心、呕吐、大汗和呼吸困难等，含硝酸甘油不能完全缓解。(2)心电图中出现ST段呈单向曲线弓背向上抬高超过0.1 mm，伴或者不伴病理性Q波、R波压低(正后壁心肌梗死时，ST段变化可以不明显)。如果早期出现异常高大且双支不对称的T波，应考虑急性心肌梗死超急性期改变，首次心电图不能明确诊断时，需要加做右胸V3R～V5R、左胸V7～V9导联，10～30 min后复查，与既往心电图进行比较，或新出现的左束支传导阻滞。(3)肌钙蛋白通常在STEMI症状发生后2～4 h开始升高，10～24 h达到峰值，并可持续升高7～14 d。作为判断心肌坏死的临床特异性较高的血清标志物，肌酸激酶同工酶(CK-MB)的检测值应超过正常范围并有动态变化。

排除标准：(1)存在活动性感染者或活动性出血者；(2)之前进行过溶栓治疗，应用低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药者；(3)既往重大手术/外伤史、脑血管疾病、血小板减少症和凝血疾病者；(4)急性心肌梗死合并机械并发症者；(5)有心源性休克、肾功能不全或左主干狭窄者；(6)有冠状动脉旁路移植术和PCI术史者。

1.2 研究方法

比伐卢定组：首剂量静脉推注比伐卢定0.75 mg/kg，继以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI术完毕，其中8例患者因球囊扩张后慢血流，给予替罗非班经导管内注射；所有比伐卢定组患者术后均按照1.75 mg/(kg·h)静脉持续滴注，持续时间约为190 min。肝素+替罗非班组：患者靶血管穿刺成功后，常规给予肝素4000 U经动脉穿刺鞘内弹丸式注射，造影结束后需要置入支架者再根据体重追加肝素(100 U/kg)；替罗非班10 μg/kg静脉推注，术后替罗非班以0.15 μg/(kg·min)静脉滴注维持18～36 h。两组患者分别在术前(用药之前)、术中(用药20 min左右)、术后(手术结束后3 h)分别静脉采取血样，注入枸橼酸钠抗凝试管内，以3000 r/min离心5 min，分离出血清于-20℃冰箱保存，以备检测血清P-选择素水平。

所有患者术前口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg。比伐卢定组因为无复流/慢血流以及巨大血栓形成紧急应用替罗非班，应用比例为6.2%。术后两组患者口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次。本研究通过本院临床研究中心伦理委员会审核并批准。患者术前均签署知情同意书。

1.3 检测指标及相关定义

所有患者收集相关基线资料，包括年龄、性别、体重，相关病史，生化检测指标及Grusade出血评分(1～96分，分值越高代表越高出血风险)，GRACE分值(1～372分，其分值越高发生心血管事件的风险越大)。

以酶联免疫吸附试验(ELISA)测定法检测血清P-选择素水平，试剂盒为生工公司提供的人类P-选择素ELISA试剂盒，按照试剂盒说明书进行操作，测定光密度值，绘制标准曲线，测定各个标本的P-选择素水平。主要观察终点：30 d内出血和血栓事件发生情况。出血定义为符合美国出血学术研究会出血标准(Bleeding Academic Research Consortium Consensus Report，BRAC)的全部出血[5-6]，即30 d内BRAC2～5型及BRAC3～5型出血事件(BRAC2～5型为需临床干预的出血事件，BRAC3～5型出血属于临床大出血事件)。血栓定义根据学术研究联合会(Academic Research Consortium，ARC)定义的支架内血栓[6]，即24 h内的急性支架内血栓，30 d内亚急性支架血栓。确定的支架血栓：冠状动脉造影证实支架置入部位和支架边缘(近、远端5 mm节段)存在血栓，同时冠状动脉造影48 h内出现下列表现之一：(1)典型胸痛症状持续20 min以上；(2)急性心肌缺血心电图改变；(3)心肌标志物检查呈急性心肌梗死的典型动态改变。可能性较大的支架血栓(至少满足1条)：(1)术后30 d内发生不明原因死亡；(2)冠状动脉支架置入术后任何时间内发生支架置入血管所支配心肌区域的心肌梗死。有可能的支架血栓：冠状动脉支架置入术30 d后任何时间内发生难以解释的死亡。本研究将后两者定义为可能的血栓。获得性血小板减少症：指与基线水平相比，血小板计数下降幅度大于50%或血小板计数小于150×109/L为获得性血小板减少症。由专人进行审核记录所有患者的基线资料以及随访资料。临床事件评审委员会对所有出血以及支架内血栓事件均独立进行盲审。

1.4 随访

术后对260例患者进行随访30 d，其中肝素+替罗非班组有1例失访，最终完成了30 d随访的患者共有259例，最后进入终点分析总计260例，观察的主要效应指标为30 d内出血、获得性血小板减少症(可疑出血风险)和支架内血栓形成。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况比较(表1)

两组患者年龄、性别、体重、相关病史、症状发作至医院时间、N末端B型脑钠肽前体、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、贫血、肌酐清除率、血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 两组患者治疗情况比较(表2)

两组患者中，比伐卢定组共131例，其中药物保守治疗3例，行PCI患者128例(单纯球囊扩张术5例，支架置入术123例)，肝素+替罗非班组共128例，其中药物保守治疗3例，行PCI患者125例(单纯球囊扩张术1例，支架置入术124例)。两组患者的手术方式、血管病变及用药情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；比伐卢定组有8例患者在术中应用替罗非班，但显著低于肝素+替罗非班组(6.2%比100%，P<0.001)，差异有统计学意义。

2.3 肝素及比伐卢定对P-选择素的影响(表3，图1～2)

肝素+替罗非班组患者用药后P-选择素水平先逐渐升高，随时间延长逐渐下降，因而P-选择素水平术中[(12.8812±5.40998)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P<0.001]、术后[(11.3322±3.73454)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P=0.018]均显著高于术前，差异均有统计学意义；而术中与术后比较，差异无统计学意义(P=0.200)。比伐卢定组患者用药后，P-选择素水平明显下降，用药后维持在较低水平，停药后回升，因而P-选择素水平术中[(8.0852±3.20296)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P<0.001]、术后[(9.0439±3.44309)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P=0.025]均显著低于术前，差异均有统计学意义；而术中与术后比较，差异无统计学意义(P=0.066)。两组患者术前P-选择素水平比较，差异无统计学意义(P=0.863)，比伐卢定组P-选择素水平术中-术前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、术后-术前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均显著低于肝素+替罗非班组，差异均有统计学意义。

表1 两组患者基线资料情况比较

注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；NT-proBNP，N末端B型脑钠肽前体；a，贫血定义为男性血红蛋白低于13g/dl，女性低于12g/dl；b，本研究患者Crusade分值为2～66分；c，在本研究人群中，GRACE分值在 65～244分

表2 各组接受治疗情况及PCI术基本资料

注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；ACEI/ARB，血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体阻滞药；a，两组分别有3例患者心电图示ST段抬高心肌梗死，未行冠状动脉造影，仅行药物保守治疗

表3 各个时间段P-选择素浓度测定

注：a，与同组术前比较,P<0.05；b，组间比较,P<0.05

图1 比伐卢定与P-选择素浓度的关系 a,术中比术前，P=0.005；b,术后比术中，P=0.066；c,术后比术前，P=0.025

图2 肝素+替罗非班与P-选择素浓度的关系 a,术中比术前，P<0.001；b,术后比术中，P=0.200；c,术后比术前，P=0.018

2.4 两组患者30 d终点事件发生情况(表4)

共有259例(99.6%)患者完成30 d随访，1例(肝素+替罗非班组)患者失访。比伐卢定组患者、BRAC2～5型发生率显著低于肝素+替罗非班组(0.8%比5.3%，P=0.029)，差异有统计学意义。两组患者BRAC3～5型出血、获得性血小板减少症、24 h急性血栓和30 d亚急性血栓比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨论

P-选择素源于血小板和血管内皮细胞，是一种细胞表面糖蛋白,存在于血浆中[7]。只有活化的血小板和受损的内皮细胞表面才有P-选择素存在。正常情况下P-选择素在血清中不表达或低水平表达。病理学研究显示，有大量炎症细胞浸润于粥样硬化斑块区的脂质核心及破裂斑块的“肩区”，提示炎症反应参与了冠心病的发生发展过程[6,8]。在STEMI过程中炎性物质如白细胞与内皮细胞、血小板之间以及血管内皮基质之间相互黏附、相互作用，导致炎症反应发生。P-选择素介导白细胞与内皮细胞及血小板的黏附，参与早期炎症反应[9-11]。 而且血清P-选择素水平可以反映血小板活性和内皮细胞受损程度[3,12]。不稳定、严重的冠状动脉病变甚至STEMI才能引起血清中P-选择素浓度的明显升高[13]。所以监测STEMI患者周围循环血清中P-选择素浓度的变化可间接反映STEMI患者冠状动脉内血小板活性、凝血系统激活的严重程度及心肌缺血的严重程度，也可以间接反映抗凝药物对血小板活性的影响[14]。总之，P-择素能反映冠状动脉粥样硬化程度、高凝状态、血小板活性。

表4 两组患者30 d终点事件发生情况比较[例(%)]

注：BRAC,美国出血学术研究会出血标准

本研究中给予比伐卢定后，P-选择素水平下降，停药后逐渐回升，证明比伐卢定可在短时间内抑制血小板活性，与既往研究比伐卢定抑制血小板活性相一致[15-16]。比伐卢定是通过抑制凝血酶而发挥抗血小板作用的，凝血酶又是强有力的血小板诱导剂，不与血浆蛋白结合，这种结合不需要辅助因子，因而相比于肝素，其抗凝效果可预测性强，在治疗过程无需密切监测凝血功能[17-18]。但肝素+替罗非班组在用药后P-选择素升高，停药后逐渐下降，提示短时间内肝素可激活血小板活性，这与既往研究结果相一致[19-20]。肝素不具有抗血小板聚集的作用，甚至在用药早期有激活血小板活性及诱导血小板聚集的潜在风险[21]。所以对于急诊PCI患者来说，在不增加缺血事件风险的情况下，出血事件减少意味着改善预后、降低死亡率。特别是对于出血风险相对高的患者选择比伐卢定可能具有更大的优势，如果发生出血，停药后凝血功能恢复得更快、更安全。另外本研究中应用了替罗非班。有研究表明替罗非班对血小板聚集有抑制作用，但替罗非班对血小板表面P-选择素表达a 颗粒无明显抑制[22-23]。有研究表明，替罗非班浓度在156.25 μmol/L (IC 50)以上时可抑制凝血酶诱导的P-选择素和炎症因子[24]。因此，充足剂量的替罗非班在体外有抑制血小板活性和炎症反应的双重效应。本研究使用的替罗非班剂量较小，可以忽略替罗非班对P-选择素的作用。

本研究还发现，比伐卢定组尽管短期内降低P-选择素水平却并没有减少支架内急性、亚急性血栓的发生率；肝素+替罗非班组并没有因为短期内P-选择素水平增加而较比伐卢定组增加急性、亚急性血栓发生率。术后随访30 d显示，比伐卢定可降低出血事件发生率。但两组患者BRAC3～5型出血发生率差异无统计学意义，考虑可能与本研究样本量少有关。本研究中，比伐卢定组急性支架内血栓的低发生率与BRIGHT研究[18]结果是一致的。由于未在PCI术后将比伐卢定组随机分为接受或不接受比伐卢定持续滴注，所以尚不能确定急性支架血栓的低发生率是否得益于比伐卢定后190 min持续滴注。HORIZONS-AMI研究[25-26]显示，比伐卢定在PCI术后立刻停药，由于比伐卢定半衰期短(25 min)，停药后血药浓度迅速下降，而完成急诊PCI的时间通常不超过1 h，因此若术后立即停用比伐卢定，此时P2Y12抑制药尚未充分起效，存在长达2～4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”(可能仅有阿司匹林起作用)，而这正是急诊PCI后急性支架内血栓形成的高峰期。因此，急诊PCI后急性支架内血栓的发生可能与缺乏有效的抗栓药物浓度有关。本研究中，比伐卢定组首剂量静脉推注0.75 mg/kg，以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI术完毕，术后均按照1.75 mg/(kg·h)静脉滴注，持续时间约为190 min。有效的抗栓浓度降低了PCI后高峰期急性支架内血栓的形成，且延长使用时间和增加剂量后出血并发症并没有增加，较肝素组仍然明显减少。BRIGHT研究[18]提示比伐卢定明显减少出血事件发生率，同时不增加支架内血栓的发生率。药理学、药动学都明确显示合成的直接凝血酶抑制剂比伐卢定无论是在活性成分、抑制血小板聚集还是药物半衰期、肝素介导血小板减少症方面都具有绝对优势[27-28]。任何出血事件都可能影响患者的依从性和抗栓药物的使用，尽管本研究将全部的BRAC出血分型都列入主要终点事件中，试验结果可能因为其他抗栓药物的不同而影响最终研究结果，因此，把出血事件定义为BRAC2型以上时，比伐卢定具有预后意义[29-30]。

本研究为单中心研究，样本量较少，观察时间较短，未比较影响血小板聚集的其他指标；且本研究为开放性标签研究，可能存在潜在选择偏倚；本研究也可能对支架内血栓发生率较低的安全事件检验效能不足。因此，需要更大样本量，更长时间对研究对象术后更为严密地观察和规范地指导治疗，所得出的结论才能具有更大的临床应用价值，才能更好地指导临床治疗。目前，本研究还在继续患者1年乃至更长时间的随访，并扩大样本量，以期得到更有价值的结论。

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Effects of bivalirudin versus heparin with tirofiban on thrombosis,hemorrhage and P-selectin in ST-segment elevation acute myocardial infarction patients with emergency percutaneous coronary intervention

HEPeng-yi,MUHuyati·wulasihan,ZHAOYan,WANGShan-shan,YANGYu-chun,LIUZhi-qiang,ZHANGLei,QIAOLi-pan,BAILing,PANGuang-wei.

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,urumqi830054,China

Correspondingauthor:MUHuyati·wulasihan,Email:muhuyati@163.com

Objective To study effects of bivalirudin and heparin plus tirofiban on plasma P-selectin in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) undergoing emergency percutaneous coronary intervention (PCI) and compare the clinical effects on bleeding and thrombosis.Methods 260 hospitalized patients with acute STEMI who accepted emergency PCI were enrolled in the study.They were randomly divided into the bivalirudin group (129 cases) and the heparin plus tirofiban group (131 cases). Blood samples were taken before operation, during operation (about 20 minutes after medicacion injection) and after operation (three hours after the end of operation). Serum P-selectin levels were measured. All patients were followed-up for 30 days.The main events included hemorrhage within 30 days, acquired thrombocytopenia and stent thrombosis.Results The level of P-selectin increased significantly in the heparin group during operation compared to the preoperative level and remained statistically higher at three hours after the end of operation than preoperative level (P<0.05).Compared with preoperative level, the P-selectin level of the bivalirudin group was significantly lower than that of heparin group (P<0.05). After 30 days of follow-up, bivalirudin had lower rates bleeding events compared to the heparin group(5.4%vs. 15.3%,P=0.009).The need of medical intervention for bleeding events (BRAC2-5 hemorrhage) was less in the bivalirudin group(0.8%vs. 5.3%,P=0.029).There was no significant difference in the major bleeding events between the 2 groups (BRAC3-5 hemorrhage) (0vs. 0.8%,P=0.32). No significant difference found between the two groups in acquired thrombocytopenia(P> 0.05).Conclusion Bivalirudin may reduce P-selectin levels in STEMI patients undergone emergency PCI during perioperative period. Heparin increases perioperative P-selectin.Bivalirudin may reduce the bleeding events.

Bivalirudin； Heparin； P-selectin； ST-segment elevation myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.003

830054 新疆乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科

木胡牙提·乌拉斯汉，Email：muhuyati@163.com

R541.4

2016-11-29)