稳定性冠心病患者应用替格瑞洛依从性对心血管事件的影响

刘娟 颜红兵 宋莉 华倚虹 赵汉军 刘臣 周鹏 李建楠 谭宇



·临床研究·

稳定性冠心病患者应用替格瑞洛依从性对心血管事件的影响

刘娟 颜红兵 宋莉 华倚虹 赵汉军 刘臣 周鹏 李建楠 谭宇

目的 分析稳定性冠心病患者应用替格瑞洛12个月的依从性、影响因素和对预后的影响。方法 连续收集阜外医院2015年1月1日至6月30日住院期间和出院后继续服用替格瑞洛的稳定性冠心病患者，通过病历查阅、电话或门诊获得患者长期用药资料，并在出院后6个月和12个月进行随访。结果 本研究共纳入155例高危稳定性冠心病患者(104例接受介入治疗)，其中男性122例(78.7%)，平均年龄(57.0±10.0)岁，既往心肌梗死50例(32.3%)，左主干或多支病变106例(68.4%)。出院12个月内46例(29.7%)患者提前停服替格瑞洛，其中25例(54.3%)替换为氯吡格雷。发生出血事件和当地无药是提前停服替格瑞洛的主要原因。单因素分析显示，年龄、体重指数、高血压病和当地是否有药与提前停服替格瑞洛相关。多因素分析显示，患者年龄越大(OR4.13，95%CI1.40～12.19,P=0.012)，依从性越差，而当地有药物(OR0.25，95%CI0.09～0.69,P=0.013)患者依从性好。但提前停服替格瑞洛并不增加不良心血管事件(心源性死亡、卒中、心肌梗死)的发生率(P=0.761)。结论 稳定性冠心病患者出院后服用替格瑞洛依从性较差，年龄大与当地无药是依从性差的独立预测因子。尽管停服替格瑞洛，但并没有增加不良心血管事件发生率。

替格瑞洛； 稳定性冠心病； 依从性

替格瑞洛作为新型强效抗血小板药物能够有效和安全地应用于急性冠状动脉综合征患者和高危稳定性冠心病患者[1-2]。然而，在应用替格瑞洛的患者中，有三分之二的患者由于药物不良反应和三分之一的患者由于非生物性原因停用替格瑞洛[3]，因而可能导致发生严重的临床事件。本中心已经总结发表急性冠状动脉综合征患者应用替格瑞洛依从性的结果[4]。本研究分析阜外医院高危稳定性冠心病患者应用替格瑞洛12个月的依从性、影响因素和对预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集阜外医院2015年1月1日至6月30日住院期间服用替格瑞洛的冠心病患者共621例，出院时仍继续服用替格瑞洛患者559例，其中高危稳定性冠心病患者155例。本研究纳入155例高危稳定性冠心病患者并通过阜外医院的伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 调查方法

本研究为单中心观察性队列研究，为单臂研究，是TIFU研究(Clinical Trails 注册号 NCT02765711)的前期调查。调查于2015年1月1日至2016年6月30日进行，本研究通过查阅临床电子病历、电话或门诊随访方式采集患者信息。采集的信息包括患者基本信息、病史、诊断、介入治疗情况、药物使用情况、出院医嘱、我院门诊复诊等情况。

1.3 随访内容

对纳入的研究对象随访12个月，通过门诊和(或)电话随访，随访点为6个月、12个月。随访内容包括记录抗栓药物名称及剂量、起止时间、暂停时间等，出院后是否出现心肌梗死和卒中等不良事件，当地能否购买到替格瑞洛，服用替格瑞洛期间是否出现出血，出血部位、频次和伴随症状以及出血后的诊治情况等。如果患者研究期间出现提前停止服用替格瑞洛时则进一步了解停服原因，停服时间，停服替格瑞洛后是否换为氯吡格雷等。并通过查阅电子病历系统了解患者在我院门诊复诊情况。

1.4 相关定义

稳定性冠心病诊断标准：依据2013年欧洲心脏病学会(ESC)稳定性冠心病治疗指南[5]，包括稳定型心绞痛，无症状冠心病，治疗后无症状或症状稳定的冠心病，痉挛导致的静息性心绞痛。替格瑞洛依从性主要指服用替格瑞洛持续时间与医嘱一致的行为。依从性差指提前停服替格瑞洛，即每例患者出院时医嘱中均有相应的关于替格瑞洛服用时间的建议，如患者在出院医嘱所建议的服用时间内停服替格瑞洛则定义为提前停服替格瑞洛。此类患者主要分两种情况，一类替换为另一种P2Y12抑制药即氯吡格雷，另一类不再服用P2Y12抑制药。出血事件参照PLATO出血[1]定义。高危稳定性冠心病是指冠状动脉解剖高危(左主干病变、分叉病变并置入2个以上支架和血栓性病变)和置入3个或3个以上支架的患者。

1.5 质量控制

研究前对参与研究人员进行培训，确保相关研究人员均详细了解方案和病例报告表、随访表等研究资料和其他与研究相关事宜，并由研究质量控制人员定期监查。本研究数据收集采用统一的表格、统一的调查方法与填表说明，所有数据表格由研究人员填写。为保证数据的准确性，由两个数据录入人员独立进行双份录入并校对，录入过程中发现问题或意外情况，应做好登记并及时报告，以便迅速处理问题。

1.6 统计学分析

所有数据应用SPSS 20.0软件进行分析。数据分别采用均数±标准差以及频数与百分比描述连续性变量和分类变量的分布特征。两组之间定量数据比较采用t检验，定性数据比较采用卡方检验。多因素统计采用logistic回归分析。以P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

155例患者的基本特征、冠状动脉造影和介入治疗情况见表1。

表1 155例高危稳定性冠心病患者基本特征、 造影和介入治疗情况

2.2 随访及不良事件统计

随访12个月内共失访14例，失访率为9.0%，12个月内死亡2例(1.3%)；再发心肌梗死0；非致死性卒中2例(1.3%)；出血事件中威胁生命的大出血1例(0.6%)，中等出血3例(1.9%)，轻微出血55例(35.5%)；呼吸困难3例(1.9%)；心悸1例(0.6%)。

2.3 出院后替格瑞洛服用情况(表2)

本组患者在出院时152例患者为阿司匹林联合替格瑞洛治疗，1例为单用替格瑞洛，2例为西洛他唑联合替格瑞洛治疗。本组患者在出院6个月时以服用阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板药物治疗为主，占65.2%；出院12个月阿司匹林联合替格瑞洛治疗比例下降至43.9%。

2.4 提前停服替格瑞洛原因调查

12月内提前停服替格瑞洛者共46例。其中，当地无药14例(30.4%)、发生出血事件14例(30.4%)、经济原因2例(4.3%)、呼吸困难2例(4.3%)、认知不足1例(2.2%)、冠状动脉旁路移植术1例(2.2%)、其他原因8例(17.4%)，还有4例(8.7%)原因不详。其他原因包括腹泻、非心脏手术、原有药物未服完等。认知不足即认为氯吡格雷和替格瑞洛一样。部分患者为多重换药，统计时以主要换药原因进行统计。

表2 155例高危稳定性冠心病患者出院12个月内替格瑞洛服用情况

注：a,缺失数据为失访数据的缺失，死亡患者均在出院后坚持服用替格瑞洛

2.5 影响高危稳定性冠心病患者服用替格瑞洛依从性的单因素分析

分析服药12个月相关因素共纳入139例患者(2例死亡、14例失访未纳入)。患者出院后12个月内提前停服替格瑞洛有统计学意义的影响因素为年龄、体重指数、高血压病以及当地药物的可及性(表3)。年龄段在30～49岁的患者12个月内提前停服率显著低于其他两个年龄段(50～69岁，70～90岁)的患者(10.0% 比39.4%比40.0%，P=0.014)；体重指数为(24.0～27.9) kg/m2的患者替格瑞洛提前停服率显著低于其他两组(<24 kg/m2,>28 kg/m2)患者(22.5%比48.6%比38.7%，P=0.022)；有高血压病史的患者提前停服率显著低于没有高血压病的患者(23.2%比42.9%，P=0.014)；当地能够买到药的患者提前停服率显著低于当地买不到药的患者(23.9%比41.7%，P=0.042)。

表3 影响高危稳定性冠心病患者提前停服替格瑞洛的单因素分析

2.6 影响高危稳定性冠心病患者服用替格瑞洛依从性的多因素分析

将相关因素建立logistic多因素回归模型分析显示，年龄和当地药物可及性是稳定性冠心病患者出院12个月内提前停服替格瑞洛的独立影响因素(表4)。年龄越大的患者更容易提前停服替格瑞洛(OR4.13，95%CI1.40～12.19，P=0.012)；当地可以买到药的患者更容易坚持服用替格瑞洛(OR0.25，95%CI0.09～0.69，P=0.013)。其余因素包括患者一般情况、合并疾病、诊治情况、其他相关社会学因素以及出血事件对替格瑞洛依从性无显著影响。

表4 影响高危稳定性冠心病患者提前停服替格瑞洛的多因素分析

2.7 提前停服替格瑞洛对不良心血管事件(心源性死亡、心肌梗死和卒中)发生率的影响

12个月内心源性死亡、心肌梗死和卒中联合终点事件发生率为1.9%(3/155)。这3例患者均为正常服用替格瑞洛患者，提前停服替格瑞洛并不增加不良心血管事件的发生率[3.2% (3/95)比0(0/46),P=0.761]。

3 讨论

3.1 本研究中稳定性冠心病患者应用替格瑞洛的依据

本研究稳定性冠心病患者应用替格瑞洛主要依据现有的指南和临床研究结果。2013年ESC稳定性冠心病治疗指南[5]建议对于高危稳定性冠心病患者(对支架内血栓或支架内血栓高危人群、左主干支架置入或糖尿病等血栓高危人群患者)可考虑选用替格瑞洛联合阿司匹林治疗至少1年。Meta分析显示，有心肌梗死病史的冠心病患者延长双联抗血小板治疗(DAPT)较单用阿司匹林可显著减少主要不良心血管事件的发生，尽管延长DAPT会增加严重出血，但是致命出血发生率差异无统计学意义[6]。DAPT研究[7]对置入支架的患者延长DAPT进行了分析，结果显示，支架置入1年后的稳定性冠心病患者继续阿司匹林联合P2Y12抑制药(氯吡格雷或普拉格雷)治疗18个月可降低支架内血栓和主要不良心脑血管事件(死亡、心肌梗死或卒中)发生率，但增加中重度出血发生率。因此，对出血风险低的高危稳定性冠心病患者，可考虑DAPT。PEGASUS-TIMI 54研究[3]显示高危稳定性冠心病患者服用替格瑞洛联合阿司匹林治疗3年，心血管死亡、心肌梗死和卒中联合终点事件发生率为3.5%。根据这些循证医学证据，本研究有155例高危稳定性冠心病患者采用了阿司匹林联合替格瑞洛治疗。

3.2 本研究应用替格瑞洛的有效性和安全性

本研究中死亡、心肌梗死和卒中联合终点事件发生率为1.9%，与国外大规模临床研究结果相当。但是与PEGASUS-TIMI 54研究患者人群相比，本研究患者人群更年轻(65.4岁比57.0岁)，有心肌梗死病史患者仅占32.3%。此外，本研究中稳定性冠心病患者服用替格瑞洛1年的呼吸困难发生率为1.9%，远低于国外研究报道发生率10%～40%[8]和PHILO研究、PLATO研究中亚洲人群和(或)东亚人群患者呼吸困难发生率3.4%～14%[9-11]。

3.3 替格瑞洛依从性分析

患者服药依从性指患者每天服药时间、剂量、频次、持续时间与医嘱一致的行为[12-13]。本研究显示，服用替格瑞洛的稳定性冠心病患者1年内提前停服替格瑞洛的比例占29.7% ，与PEGASUS-TIMI 54研究[3]停服比例类似(25.5%)。

轻、中度出血和呼吸困难是PEGASUS-TIMI 54研究中患者停服替格瑞洛的主要原因，此外还有三分之一的患者是出于非生物性原因。本研究显示，轻、中度出血事件仍是患者停服替格瑞洛的主要原因，但药物可及性也是影响患者服用替格瑞洛的主要因素之一，并且药物可及性是患者提前停服替格瑞洛的独立影响因子。国内有研究显示，院外停药主要原因是无法获取药物和经济原因[14]。由此可见，药物可及性是影响中国患者服用替格瑞洛的重要因素，这明显不同于欧美国家，可能与替格瑞洛在国内应用时间短有关。

出血事件是影响患者停服替格瑞洛的主要原因之一，但却不是患者停服替格瑞洛的预测因子，原因在于服用替格瑞洛患者多是轻微出血，并且部分患者出血后并不会调整替格瑞洛服用方法，而是通过调整阿司匹林剂量来缓解出血症状。此外，呼吸困难也不是患者停服替格瑞洛的预测因子，可能与研究人群呼吸困难发生率低有关。

出院后提前停用噻吩吡啶类药物可增加PCI患者死亡率[15-16]。本研究结果却显示，提前停服替格瑞洛并不增加心血管不良事件发生率，原因可能在于提前停服替格瑞洛患者中大部分更换为氯吡格雷。

总之，本研究提示选择应用替格瑞洛的稳定性冠心病患者较年轻，应用替格瑞洛后心血管不良事件与呼吸困难发生率均较低。出院后1年，稳定性冠心病患者服用替格瑞洛依从性差，出血事件与药物可及性是导致患者停服替格瑞洛的主要原因，并且年龄越大，依从性越差。然而，由于本研究是单中心单臂观察性研究，随访时间短，替格瑞洛在稳定性冠心病患者的应用情况仍需在多中心、大规模对照研究中进一步证实。

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Impact of ticagrelor adherence on cardiovascular outcomes in pateints with stable coronary artery diseases

LIUJuan,YANHong-bing,SONGLi,HUAYi-hong,ZHAOHan-jun,LIUChen,ZHOUPeng,LIJian-nan,TANYu.

StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,DepartmentofCardiology,CardiovascularInstitute,FuwaiHospitalandNationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China

Correspondingauthor:YANHong-bing,Email:hbyanfuwai@aliyun.com

Objective Ticagrelor-related dyspnea may affect the medication adherence of patients with coronary artery disease. This study aims to assess the impact of ticagrelor adherence on 1-year cardiovascular outcomes in pateints with stable coronary artery diseases (SCAD).Methods This study includes the patients with SCAD from Fuwai hospital who discharged with ticagrelor between Jan. 2015 to Jun. 2015 . We collected data of clinical characteristics and ticagrelor adherence from these patients by reviewing the electronic medical records and personnel interview. Follow-up was performed at 6 and 12 months by telephone interview or office visits. Results A total of 155 patients with SCAD were enrolled, of whom 122 (78.7%) were males with a mean age (57.0±10.0) years. Among them, 50 (32.3%) patients have a history of myocardial infraction and 106 (68.4%) patients had angiographic confirmed left main and/or multivessel disease. Forty-six patients (29.7%) with SCAD prematurely stopped ticagrelor within 12 months,while 25 (16.1%) patients switched from ticagrelor to clopidogrel. Hemorrhagic events and locally unavailable ticagrelor were the major reasons causes of the premature discontinuation of ticagrelor. Univariate analysis showed age, body mass index (BMI), hypertention and locally unavailable ticagrelor as relative factors for early ticagrelor discontinuation after discharge. Multivariate analysis revealed unavailable drug locally (OR0.25，95%CI0.09-0.69) and elderly patients (OR4.13，95%CI1.40-12.19) were risk factors for low persientence or premature ticagrelor discontinuation.Conclusion This study showed poor ticagrelor adherence in patients with SCAD after discharge. Locally unavailable ticagrelor and elderly patients were strong predictors of poor ticagrelor adherence. Discontinuation to ticagrelor prematurely may not have impact on adverse cardiovascular outcomes.

Ticagrelor; Stable coronary artery disease; Adherence

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.001

100037 北京，北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院心内科 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室

颜红兵，Email:hbyanfuwai@aliyun.com

R541.4

2017-04-22)