类似Creutzfeldt-Jakob 病影像学表现的肝豆状核变性1例报告

饶娆，杜益刚，汪炜民，夏昆，徐银，薛本春，韩永升，韩咏竹

·病例报告·

类似Creutzfeldt-Jakob 病影像学表现的肝豆状核变性1例报告

饶娆，杜益刚，汪炜民，夏昆，徐银，薛本春，韩永升，韩咏竹

肝豆状核变性为铜代谢障碍所致的遗传性疾病,而Creutzfeldt-Jakob 病(CJD)是人类最常见的朊蛋白病，肝豆状核变性患者影像学类似CJD的报道罕见，现报道如下。

1 病例

患者，男，26岁，因“检查发现转氨酶升高、言语不清、行走不稳18年”于2015年2月19日入院。患者1997年检查发现“转氨酶升高”(具体不详)，1998年首诊于我院查“铜代谢异常”，诊断为“肝豆状核变性”，予以“二巯丙磺钠驱铜、保肝等综合治疗”，患者肝功能正常。2003年及2008年患者2次于我院复诊，诊断及治疗同前。自2008年患者自行停药，2010年渐出现言语不清，行走不稳，症状呈渐进性加重。2013年家属发现其上述症状慢性加重，且行走时躯干向右侧倾斜，左肘关节伸直受限。2014年底家属发现其言语不清更加明显，理解困难，且行走不稳等症状进一步加重，于2015年2月就诊于我院。病程中患者脾气暴躁，急躁易怒，否认有攻击家人的行为，无腹胀腹痛，无手抖流涎等，饮食睡眠可，大小便正常。入院查体：神清，言语含糊不清，可大致听懂语义，双眼球向各方向活动自如，未引出眼震，伸舌居中，双侧软腭抬举差，咽反射消失，四肢肌力肌张力正常，双侧桡骨膜反射()，双侧膝腱反射()，左侧Babinski征未引出，右侧Babinski 征(+)。行走时躯干右倾，双上肢自然摆动减少，双手快复轮替动作稍笨拙，指鼻试验尚稳准，双上肢未引出震颤。腹部平软，肝脾肋下未满意触及，移动性浊音(-)。辅助检查：血常规：WBC 3.5×109/L，红细胞4.2×1012/L，血红蛋白127 g/L，血小板65×109/L；肝功能：总胆汁酸12.7 umol/L，总胆红素22.9 μmol/L，丙氨酸转移酶21 U/L，天冬氨酸转移酶23 U/L，总蛋白69 g/L 白蛋白41.2 g/L；铜生化：血清铜 4.59 μmol/L，铜氧化酶 0.057 OD，铜蓝蛋白47.6 mg/L；疗前尿铜 455.99 μg/24 h；肝纤维化指标：透明质酸180.87 ng/ml，层黏蛋白23.59 ng/ml，Ⅳ型胶原 78.8 ng/ml；腹部彩超：肝豆肝病呈结节型，胆囊炎，脾大，肝豆肾病改变(轻度) 左肾结石；角膜K-F环()。头颅MRI表现见图1。入院诊断：肝豆状核变性；肌张力障碍；脑器质性精神障碍。予二巯丙磺钠驱铜、氯氮平等控制精神症状、安坦、巴氯芬等改善肌张力，辅以营养神经及保肝综合治疗，患者言语不清、行走不稳等症状改善，精神情绪平稳，日常生活完全自理。2016年2月患者复查头颅MRI(图2)示DWI相上未见高信号，复查EEG正常。

图1 2015年2月头颅MRI表现。A:T1WI示双侧丘脑对称性T1低信号，侧脑室前角稍扩大；B:T2WI示双侧丘脑对称性T2高信号；C:Flair示双侧丘脑对称性高信号；D:DWI示双侧丘脑对称性高信号，额叶内面皮质不规则高信号影，呈不典型“花边样”改变 图2 2016年2月头颅MRI表现。A: T1WI示双侧丘脑对称性T1略低信号，侧脑室前角稍扩大；B:T2WI示双侧丘脑对称性T2略高信号；C:Flair示双侧丘脑对称性略高信号；D:DWI示双侧丘脑及额叶内面皮质异常高信号基本消失

2 讨论

肝豆状核变性是铜离子转运障碍致过多的铜异常沉积于全身多器官致病，导致临床表现复杂多样，以神经系统症状体征多见。我院曾对大样本的头颅MRI研究[1]发现，壳核、脑干及丘脑异常多见。因肝豆状核变性的影像学多变，临床也曾有误诊为肝豆状核变性的CJD患者，患者因丘脑外伤后临床出现行走不稳等运动障碍，头颅MRI出现双侧尾状核和豆状核高信号，尿铜值高和铜蓝蛋白减低支持肝豆状核变性的诊断，但其无K-F环，后在CSF 14-3-3蛋白检测阳性，tau蛋白浓度升高倾向诊断CJD，最终经长期随访和尸检确诊。该报道认为朊蛋白作为一种铜结合蛋白，具有抗氧化活性，并与铜的吸收进入细胞，与朊病毒功能障碍相关，罕见的PRNP突变可能的协同影响的铜转运P型ATP酶的基因变异(ATP7B)序列[2]。创伤性脑损伤释放如过氧自由基和过氧化氢等是可能因素，由于朊蛋白错误折叠及抗氧化活性的不平衡导致铜结合蛋白异常，导致最后的释放在血清铜蓝蛋白水平降低[3]。

临床上肝豆状核变性特殊的影像学变化也多有报道。目前认为其病变机制为铜沉积于脑血管周围，引起局部缺血性水肿，继而出现神经细胞变性、胶质细胞赠送，神经纤维脱髓鞘，最终导致神经细胞坏死[4]。虽然有文献[5]认为肝豆状核变性患者铜均衡的沉积于大脑各个部位，但基底节区损伤仍多见。通常被认为是由于该区域高代谢、血液供应要求高，和在病理条件下使血糖更容易受到毒素和微量元素积累线粒体含量相关，当然也与疾病的持续时间相关[6]。而CJD 是由具有传染性的朊病毒感染引起，可致大脑中铜和锰的水平发生变化[7]。病理表现为神经元以及其突出海绵样变性，伴随广泛反应性星型细胞增生、淀粉样斑块形成，发病部位主要为大脑皮质、基底节区、丘脑以及海马；DWI相的改变主要在基底节区、丘脑和皮质[8]，影像学变化与朊病毒沉积、脑组织空泡形成和星型胶质细胞增生密切相关，并且认为病变累及脑实质的部位以及是否对称性出现是依病程进展出现的，病变累及脑实质依次为基底节区、大脑皮质、丘脑后侧，并且随着病变进展，逐渐由非对称性发展呈对称性[9]。MRI对 CJD 具有重要的诊断价值，典型表现为 DWI 及 Flair 序列中出现高信号，具体表现为大脑皮质脑组织出现对称性或不对称性彩带样高信号影，以及尾状核或壳核高信号，病灶累及范围主要以大脑皮质、基底节区、丘脑、海马及小脑为主，DWI可见在病变早期就出现高信号[10]。故二者在影像学上有相似之处，临床需借助辅助检查及临床症状以鉴别。

目前肝豆状核变性患者诊断根据铜代谢异常、角膜K-F环等，而影像学检查对诊断亦有指导意义。本例患者先以肝脏损伤起病，后渐出现言语不清、行走不稳等神经系统症状体征，实验室检查出现铜代谢异常，角膜K-F环阳性，既往经驱铜治疗症状改善，符合指南[11]的诊断标准。但该患者影像学表现特殊，除肝豆状核变性患者常见的尾状核头部、豆状核和丘脑可见对称性长T1、长T2异常信号外，DWI 相可见沿皮质条带样分布的异常高信号，疾病早期头颅MRI呈现壳核/尾状核异常高信号，DWI 能敏感识别异常的区域为高信号，特别是DWI显示对称性或不对称性皮质“缎带征”，对于该病的早期诊断有着重要意义，目前已纳入世界卫生组织对CJD 的诊断标准中[12]。但根据世界卫生组织关于CJD的诊断标准，定性诊断依赖于脑组织活检或尸体解剖，而临床诊断主要依靠临床症状包括肌阵挛、视觉或小脑症状、锥体/锥体外系功能异常、无动性缄默等、EEG表现及CSF中14-3-3蛋白检测三项依据，患者临床仅有锥体束和锥体外系功能异常，影像学类似，但其EEG未见异常，临床无快速进展性痴呆及肌阵挛等表现，且驱铜治疗后症状明显改善。2016年2月患者再入院复查头颅MRI提示DWI相上未见高信号，且患者言语不清、行走不稳等症状改善，日常生活完全自理，复查EEG提示正常，故其虽无CSF 14-3-3蛋白及脑活检结果，据此可排除CJD的诊断。

肝豆状核变性和CJD在影像学上有诸多相似之处，临床上需多加鉴别。虽本例患者诊断明确，但临床需结合临床症状及相关检查结果以明确，如单凭影像学，且有相似症状，仍需进一步完善14-3-3蛋白、脑活检等进一步排除。

[1]喻绪恩, 杨任民. 肝豆状核变性132例颅脑MRI扫描分析[J]. 中风与神经疾病杂志, 2007, 24:30.

[2]Forbes N, Goodwin S, Woodward K, et al. Evidence for synergistic effects of PRNP and ATP7B mutations in severe neuropsy-chiatric deterioration[J]. BMC Med Genet, 2014, 15:162.

[3]Scontrini A, Bonaventura CD, Fiorelli M, et al. Creutzfeldt-Jakob disease masked by head trauma and features of Wilson’s disease[J]. Int J Neurosci, 2015,125:312.

[4]Andersen K, Sudmeyer M, Saleh A. Cerebral imaging for Wilson’ disease[J]. Rofo, 2007, 179:225.

[5]Litwin T, Gromadzka G, Szpak GM, et al. Brain metal accumulation in Wilson’s disease[J]. J Neur Sci, 2013, 329:55.

[6]Belz EE, Mullins ME. Radiological reasoning: hyperintensity of the basal ganglia and cortex on Flair and diffusion-weighted imaging[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010, 195:S1.

[7]Hesketh S, Sassoon J, Knight R, et al. Elevated manganese levels in blood and CNS in human prion disease[J]. Mol Cell Neurosci, 2008, 37:590.

[8]Tschampa H, Kallenberg K, Urbach H, et al. MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a study on inter-observer agreement[J]. Brain, 2005, 128:2026.

[9]Ukisu R, Kushihashi T, Kitanosono T, et al. Serial diffusion-weighted MRI of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. AJR Am J Roentgenol, 2005, 184:560.

[10]Kim JH, Choi BS, Jung C, et al. Diffusion-weighted imaging and magnetic resonance spectroscopy of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: correlation with clinical course[J]. Neuroradiology, 2011, 53:939.

[11]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J]. 中华神经科杂志, 2008, 41: 566.

[12]Riva AE, Jimenez HA, Toledano, et al. Usefulness of high b-value diffusion-weighted MRI in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurologia, 2011, 26: 331.

R742.4

D

1004-1648(2017)03-0239-02

安徽中医药大学科研基金项目(2015qn050)；安徽省自然科学基金项目(1708085QH190)

230061 合肥，安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科

韩咏竹

2016-07-11

2016-07-29)