Graves病患者血清25(OH)D水平变化及其临床意义

雷艺 王小英 阳琰 高琳 黄琦 李思成 李豪鹏

遵义医学院附属医院内分泌科，贵州 遵义 563000

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)病因中以Graves病最常见，Graves病每年发病率约为14/10万左右[1]。近来的研究发现，维生素D降低不仅与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等疾病的发病相关[2]，而且还与Graves病等自身免疫甲状腺疾病密切相关[3]。维生素D可调节机体免疫，通过影响免疫的状态来参加自身免疫性甲状腺疾病的发生发展[4]。本研究观察Graves病患者不同阶段血清维生素D水平，探讨血清25(OH)D水平在Graves病患者发病中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

2014年9月至 2016年3月遵义医学院附属医院内分泌科门诊及住院的Graves病患者及健康体检者共367例，平均年龄43±14岁，其中男73例，女294例。

Graves病初发组：初发Graves病且未用药的患者，共113例，其中男20例，女93例。入组标准：①符合2007年中国甲状腺疾病诊疗指南Graves病诊断标准[5]，必备条件为临床甲亢症状和体征，甲状腺弥漫性肿大(经甲状腺超声检查证实)，血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度增高；②外院或我院新诊断且未接受过抗甲治疗；③新诊断患者病程不超过6个月；④外院诊断后至我院第1次就诊时间不超过6个月；⑤所有研究对象均签署知情同意书。排除标准：①甲状腺超声检查提示结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、亚急性或桥本氏甲状腺炎等不符合Graves病甲状腺超声表现的病例；②合并出现过发热、甲状腺部位疼痛类似亚急性甲状腺炎症状；③患有其他内分泌疾病、自身免疫性疾病或全身疾病；④妊娠；⑤6个月内服用维生素D及钙剂者。

控制组：将经过正规抗甲药物治疗后停药1年，甲亢症状和体征消失，FT3、FT4、TSH水平恢复至正常，促甲状腺素受体抗体(TRAb)转阴，病情稳定者纳入，共82例，其中男19例，女63例。

未控制组：将经过正规抗甲药物治疗后甲亢症状和体征无明显改善或加重，血清FT3、FT4水平无明显降低，以及部分患者FT3、FT4水平一度恢复正常后又升高，症状再次出现者纳入，共80例，其中男12例，女68例。

对照组：同期的健康体检者，甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阴性、甲状腺无肿大的纳入对照组，共92例，其中男22例，女70例。

1.2 研究方法

所有研究对象均空腹10h以上于清晨取空腹静脉血10 mL，离心取血清，采用电化学发光法(罗氏TM,601型)测定TGAb、TPOAb、TRAb、25(OH)D水平，化学发光法(西门子TM,CentuarXP型)检测T3、T4、FT3、FT4、TSH。采用Olympus AU2700全自动生化分析仪检测甘油三酯(triglyceride,TG)、TC、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、血钙(serum calcium,Ca2+)、血磷(serum phosphorus,P)。采用己糖激酶法检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组间基本临床资料比较

初发组、未控制组、控制组、对照组的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，未控制组和控制组病程均较初发组显著增高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 四组基本临床资料比较Table 1 Comparison of basic clinical characteristics

注：IGD 初发Graves病组(initial graves disease group)；UCGD Graves病未控制组(uncontrolled graves disease group)；CGD Graves病控制组(control graves disease group)；CON 对照组(health control group)；与IGD组比较，bP<0.01。

2.2 各组间血清25(OH)D水平及甲状腺激素水平比较

未控制组血清25(OH) D水平(7.01±2.72)ng /mL低于初发组血清25(OH)D水平(11.45±6.02)ng /mL，初发组血清25(OH)D水平低于控制组血清25(OH) D水平(16.51±7.18)ng /mL，差异均有统计学意义(P均<0. 01)。初发组和未控制组在FT3、FT4、T4水平上与正常对照组比较升高，在TSH水平上与正常对照组比较降低，差异具有统计学意义(P<0. 01)，见表2。

2.3 血清25(OH)D水平与甲状腺激素水平、甲状腺自身抗体及代谢指标的相关性分析

血清25(OH)D水平与FT3、FT4、T3、T4呈负相关，与TSH、TC、LDL-C呈正相关，见表3。

表2 各组间血清25(OH)D水平和甲状腺激素水平的比较Table 2 Comparison of serum vitamin D concentrations and thyroid hormone indexes among all groups

注：IGD 初发Graves病组(initial graves’ disease group)；UCGD Graves病未控制组(uncontrolled graves’ disease group)；CGD Graves病控制组(control graves’ disease group)；CON 对照组(health control group)；与对照组比较，aP<0.05，bP<0.01。

表3 血清25(OH)D水平与甲状腺激素水平、甲状腺自身抗体及代谢指标的相关性分析Table 3 The correlation analysis between thyroid hormone, thyroid autoantibodies, thyroid volume, metabolic indexes and serum vitamin D concentrations

注：TRAb促甲状腺素受体抗体；TPOAb甲状腺过氧化物酶抗体；TGAb甲状腺球蛋白抗体;FPG 空腹血糖；TG甘油三酯；TC总胆固醇；Ca2+血钙；P 血磷。

3 讨论

Graves病是一种自身免疫甲状腺疾病，其特点是TSH受体抗体阳性引起甲状腺功能亢进。Graves病的发病机制复杂，主要与固有免疫和适应免疫有关，其根治亦成为医学难题。而维生素D降低不仅与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病等疾病的发病相关[2]，还可调节机体免疫，通过影响免疫的状态来参加自身免疫性甲状腺疾病的发生发展[4]，它的降低与Graves病等自身免疫甲状腺疾病密切相关[3]。25(OH)2D3和1-25(OH)2D3是维生素D的代谢产物，25(OH)2D3和1-25(OH)2D3在许多自身免疫性疾病患者中血清水平较低，并且维生素D减少的免疫调节可能引起自身免疫反应[6-8]。

以往研究显示，25(OH)D3水平与骨质疏松症关系密切，姜礼红等[9]的研究建议老年人应该将定期检测25(OH)D3水平作为骨质疏松症治疗的常规实验室检查。而Inoue N[10]的研究显示，维生素D相关的基因多肽性及维生素D结合蛋白基因与Graves病的产生有关，维生素D受体基因的差异可能是Graves病发生发展的因素。Graves病患者rs7975232多态性的C等位基因的频率明显高于健康对照组，顽固Graves病的GC多态性的Gc1Gc1基因和CYP2R1多态性的AG基因型频率低于缓解中的Graves病。维生素D受体基因可能是一个增加Graves病易感性的基因[11]。Xu MY[12]的荟萃分析指出，低维生素D水平可能增加Graves病的风险，对于本身没有维生素D缺乏的人，维生素D水平越低，发展成为自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)的风险越高[13]。本研究显示，Graves 病患者血清25(OH)D水平较正常对照组明显降低，且Graves病未控制组较初发Graves病组的血清25(OH)D水平更低，与Inoue N[10]的研究结果相符合。这可能表明，由于Graves病属于自身免疫性疾病，血清25(OH)D在固有免疫和适应免疫中扮演重要角色，故而Graves病的发生及严重程度与血清25(OH)D水平的高低有关。因此，临床应该更加重视循环内血清25(OH)D水平，对于Graves病甚至自身免疫性甲状腺疾病，纠正循环内低的维生素D水平可能使Graves病患者受益，故而更应积极治疗维生素D缺乏。

体外研究显示，T3可抑制肾脏近曲小管细胞1-α羟化酶基因(CYP27B1)mRNA的表达[14]，甲状腺激素水平的升高可降低活性维生素D的水平。Chailurkit等[15]对青年健康人群的研究显示，循环中的高25(OH)D水平与低TSH水平相关，而Kim D等[16]的研究显示，低血清维生素D水平与高的血清TSH水平具有独立的相关性。Hadidy等[17]的研究也表明，Graves病患者血清25(OH)D水平与血清FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关，甲亢状态的持续时间与骨代谢标志物的水平呈正相关。而本研究显示，循环内的血清25(OH)D水平与TSH水平呈正相关，与FT3、FT4、T3、T4呈负相关，与以往的研究相符。进一步猜测，在Graves病患者发病过程中由于血清25(OH)D水平的减低，可能加重甲状腺自身免疫过程，促使甲状腺自身免疫改变。TRAb是Graves病发生、发展的重要原因，有学者认为，TRAb是影响Graves病131I治疗治愈率的危险因素[18]。而本研究中血清25(OH)D水平与甲状腺自身抗体间无明显相关性，其原因可能与研究的样本量较小有关。

总之，到目前为止，多数关于自身免疫性甲状腺疾病中维生素D缺乏的研究都是流行病学研究，低水平的维生素D也可能由自身免疫性甲状腺疾病所致，也可能是自身免疫性甲状腺疾病的结局。而本研究为横断面研究，尚不能确定因果关系，虽然初发Graves病组和未控制组的血清25(OH)D水平均较正常对照组明显降低，但是到底是低的血清25(OH)D水平导致了Graves病，还是Graves病导致了低的血清25(OH)D水平仍不明确，还需进一步行前瞻性队列研究明确。Marshall等的研究虽倾向是自身免疫性疾病导致低的维生素D水平，但该结论在自身免疫性甲状腺疾病中尚缺乏有力证据，仍需更多的临床研究进一步来证明其确切的作用机制及临床作用，或许，我们的研究能为临床上Graves病防治提供一定的思路。