DRD2 Taq1A基因多态性与帕金森病相关性的Meta分析

王丽萍,宋金春

(武汉大学人民医院药学部,武汉 430060；*通讯作者:E-mail:songjc1234@126.com)



DRD2 Taq1A基因多态性与帕金森病相关性的Meta分析

王丽萍,宋金春*

(武汉大学人民医院药学部,武汉 430060；*通讯作者:E-mail:songjc1234@126.com)

目的 系统评价DRD2 Taq1A基因多态性与帕金森病相关性。 方法 计算机检索Web of Science、Pubmed、中国知网、万方数据库、维普数据库搜集相关病例-对照研究,检索年限从建库至2016年12月31日。按纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后,采用Stata12.0软件进行Meta分析。 结果 共纳入10项研究(中文2篇,英文8篇),累计病例2 738例,对照3 300例。Meta分析结果表明,DRD2 Taq1A位点在等位基因模型、共显性基因模型、显性基因模型、隐性基因模型和超显性基因模型中均差异无统计学意义(P>0.05)[等位基因模型OR=1.07,95%CI 0.98-1.16;共显性基因(A1A1vsA2A2)模型OR=1.08,95%CI 0.89-1.31;共显性基因(A1A1vsA1A2)模型OR=1.03,95%CI 0.85-1.24;显性基因模型OR=1.06,95%CI 0.88-1.26;隐性基因模型OR=1.10,95%CI 0.99-1.22;超显性基因模型OR=0.93,95%CI 0.84-1.03]。人种亚组分析表明,仅白种人的隐性基因模型与帕金森病有明显相关性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P<0.05),漏斗图未见明显发表偏倚。 结论 DRD2 Taq1A多态性与帕金森病无关联性,但具有种族差异性,白种人的隐性基因模型与帕金森病有明显相关性。

DRD2; 基因多态性; 帕金森病; 系统评价

帕金森病是常见的中枢神经系统退行性疾病,以运动迟缓、肌肉僵直、震颤和姿势平衡障碍为典型临床症状[1],因该病病程长、致残率高、缺乏有效治愈手段,影响了患者的生活质量,给患者、家庭和社会造成严重的经济负担,帕金森病成为科学研究者、医疗工作者关注的重要疾病[2]。帕金森病患者通常给予对多巴胺D2受体(DRD2)具有高度选择性的多巴胺受体激动剂控制病情[1,3,4],研究发现,位于染色体11q22-q23上的基因DRD2存在的遗传突变与帕金森病的发生有关[5],目前已有多篇DRD2 Taq1A多态性与帕金森病相关性的病例-对照研究[6,7],但由于样本量、地域及种族差异等影响,其结论不一,本研究旨在对国内外有关DRD2 Taq1A多态性与帕金森病相关性的病例-对照研究进行Meta分析,以期为基础研究和临床诊断提供方向。

1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

1.1.1 文献收录标准 ①国内外公开发表的病例对照研究;纳入文献语种为中文或英文,研究对象种族不限;②帕金森病;③文献内容是关于DRD2基因的Taq1A多态性与帕金森病易感性的研究;④对同一作者的重复发表文献,选择质量最高且样本量最大的一篇;⑤统计方法应用恰当,数据质量可靠,结果表达明确,有基因型频率的数据,有或可计算出OR值及95%CI。

1.1.2 文献排除标准 ①排除非临床研究(包括动物实验、体外实验、药物经济学研究、药物代谢研究);②排除重复发表文献,保留总报告,排除分报告,对于连续发表的研究,保留末次发表文献。

1.2 资料来源

计算机检索Pubmed、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普数据库,同时采用文献追溯的方法,检索DRD2基因Taq1A多态性与帕金森病相关性,检索时限为建库起至2016年12月31日。中文检索词:多巴胺D2受体基因/多巴胺D2受体/多巴胺受体-D2/多巴胺受体,Taq1A,帕金森病。英文检索词:dopamine D2receptor or Dopamine-D2 Receptor or Receptor,Dopamine-D2 or Dopamine D2 Receptors or D2 Receptors,Dopamine,or D2 Dopamine receptor or dopamine receptor D2 or DRD2 or D2DR、TaqIA,Parkinson’s Disease or Idiopathic Parkinson’s Disease or Lewy Body Parkinson Disease or Lewy Body Parkinson’s Disease or Primary Parkinsonism or Parkinsonism,Primary or Parkinson Disease,Idiopathic or Parkinson’s Disease,Idiopathic or Parkinson’s Disease,Lewy Body or Idiopathic Parkinson Disease or Paralysis Agitans。

以Pubmed检索式为例:(“dopamine D2 receptor”OR“Dopamine-D2 Receptor” OR “Receptor,Dopamine-D2” OR “Dopamine D2 Receptors”OR“D2 Receptors,Dopamine”OR “D2 Dopamine receptor”OR“dopamine receptor D2”OR“DRD2” or “D2DR”) AND Taq1A AND(“Parkinson’s Disease”OR“Idiopathic Parkinson’s Disease”OR“Lewy Body Parkinson Disease”OR“Lewy Body Parkinson’s Disease” OR“Primary Parkinsonism”OR“Parkinsonism”OR“Primary or Parkinson Disease”OR“Idiopathic or Parkinson’s Disease,Idiopathic”OR“Parkinson’s Disease,Lewy Body” OR“Idiopathic Parkinson Disease”OR“Paralysis Agitans”)。

1.3 文献质量评估

纳入研究的方法学质量评价采用英国牛津循证医学中心文献严格评价项目(critical appraisal skill program,CASP)进行评价,共12个评价条目,分为3部分,1-2条为筛选问题,3-12条为细节问题,1-6和9-11均采用“是/否/不知道”判定[8]。纳入的文献中对照群体的基因型分布均进行Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验,采用HWE检验分析软件分析,P<0.05为差异有统计学意义[9,10]。

1.4 资料提取

由2位研究者独立根据纳入、排除标准独立通过计算机及人工检索阅读全文,交叉核对,意见出现分歧进行讨论解决。资料提取内容主要包括:作者、发表时间、国家、种族、样本量、各基因型数量等。

1.5 统计分析

应用Stata12.0软件进行数据处理分析。纳入研究的异质性分析采用Q检验和I2统计量,当P<0.10或I2>50%时提示研究间异质性有统计学差异;当P≥0.1且I2≤50%时提示研究间异质性无统计学差异。分析显示无异质性时,采用固定效应模型进行合并统计,反之采用随机效应模型合并资料,计算各项研究合并后的OR值和95%CI,用森林图展示各项研究结果的特征。检验水准α=0.05,P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索情况

初步检索出283篇文献,经阅读文献标题和摘要,剔除数据不完整、第一作者重复发表和评价方法不同的文献,最终纳入10篇文献,共2 738例PD患者和3 300例对照,见表1。

表1 DRD2 Taq1A基因多态性与帕金森病相关性研究的一般情况

Table 1 General characteristics of data on association of DRD2 Gene with Taq1A polymorphism with Parkison’s disease susceptibility

纳入研究研究地点人种样本数(病例组/对照组)PD组基因型(例)A1A1A1A2A2A2对照组基因型(例)A1A1A1A2A2A2对照组是否符合HWE平衡李伟等[11]中国 黄种人166/170317560318158是(P=077)王建等[12]中国 黄种人140/141247343278034是(P=095)Grevle等[13]挪威 白种人72/811284311862是(P=043)Tan等[14]新加坡黄种人204/2163694743510081是(P=063)Singh等[15]印度 白种人70/10042838143749是(P=012)Lee等[16]韩国 黄种人500/5598625016491272196是(P=084)Kumudini等[17]印度 白种人150/186157560217491是(P=032)Costa⁃Mallen等[18]美国 白种人125/20243784859135是(P=0629)Oliveri等[19]意大利白种人135/20244883549148是(P=0696)McGuire等[20]加拿大白种人1176/14436937872966461916是(P=0413)

2.2 统计分析结果

以A1表示野生型等位基因,A2表示突变型等位基因[21],选取等位基因模型(A1vsA2)、共显性基因模型(A1A1vsA2A2和A1A1vsA1A2)显性基因模型[A1A1vs(A1A2+A2A2)]、隐性基因模型[(A1A1+A1A2)vsA2A2]和超显性基因模型[(A1A1+A2A2)vsA1A2],共5种主要的基因模型进行Meta分析,当P<0.05时提示差异具有统计学意义。

2.2.1 等位基因模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=24.6%,P=0.217)。Meta分析结果显示:在等位基因模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病无明显相关性(OR=1.07,95%CI 0.98-1.16,P=0.114,见图1)。按人种进行亚组分析结果与整体结果一致(黄种人:OR=1.02,95%CI 0.90-1.15,P=0.811;白种人:OR=1.11,95%CI 1.00-1.24,P=0.058,见图1)。

图1 等位基因模型森林图(A1 vs A2)Figure 1 Forest plot of allele model(A1 vs A2)

2.2.2 共显性基因(A1A1vsA2A2)模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=0%,P=0.702)。Meta分析结果显示:在共显性基因(A1A1vsA2A2)模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病关联性无明显相关性(OR=1.08,95%CI 0.89-1.31,P=0.428,见图2)。按人种进行亚组分析结果与整体结果一致(黄种人:OR=1.03,95%CI 0.80-1.33,P=0.796;白种人:OR=1.14,95%CI 0.86-1.52,P=0.365,见图2)。

图2 共显性基因模型森林图(A1A1基因型vs A2A2基因型)Figure 2 Forest plot of codominant gene model(A1A1 vs A2A2)

2.2.3 共显性基因(A1A1vsA1A2)模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=0%,P=0.794)。Meta分析结果显示:在共显性基因(A1A1vsA1A2)模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病关联性无明显相关性(OR=1.03,95%CI 0.85-1.24,P=0.769,见图3)。按人种进行亚组分析结果与整体结果一致(黄种人:OR=1.04,95%CI 0.82-1.32,P=0.742;白种人:OR=1.01,95%CI 0.75-1.35,P=0.951,见图3)。

图3 共显性基因模型森林图(A1A1基因型vs A1A2基因型)Figure 3 Forest plot of codominant gene model(A1A1 vs A1A2)

2.2.4 显性基因模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=0%,P=0.794)。Meta分析结果显示:在显性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病无明显相关性(OR=1.06,95%CI 0.88-1.26,P=0.548,见图4)。按人种进行亚组分析结果与整体结果一致(黄种人:OR=1.04,95%CI 0.83-1.30,P=0.737;白种人:OR=1.08,95%CI 0.82-1.43,P=0.590,见图4)。

图4 显性基因模型森林图[A1A1基因型vs(A1A2+A2A2)基因型]Figure 4 Forest plot of dominant gene model[A1A1 vs(A1A2+A2A2)]

2.2.5 隐性基因模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=32.4%,P=0.149)。Meta分析结果显示:在隐性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病无明显相关性(OR=1.10,95%CI 0.99-1.22,P=0.089,见图5)。按人种进行亚组分析结果显示,白种人的DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病有明显相关性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P=0.042,见图5)。

图5 隐性基因模型森林图[A2A2基因型vs (A1A2+A1A1)基因型]Figure 5 Forest plot of allogene gene model[A2A2 vs (A1A2+A1A1)]

2.2.6 超显性基因模型 异质性检验结果显示各实验结果间不存在统计学上的异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析(I2=29.8%,P=0.171)。Meta分析结果显示:在超显性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位点多态性与帕金森病无明显相关性(OR=0.93,95%CI 0.84-1.03,P=0.181,见图6)。按人种进行亚组分析结果与整体结果一致(黄种人：OR=1.02,95%CI 0.86-1.21,P=0.862；白种人：OR=0.88,95%CI 0.77-1.01,P=0.066,见图6)。

图6 超显性基因模型森林图[(A1A1+A2A2)基因型 vs A1A2基因型]Figure 6 Forest plot of super-dominant gene model[(A1A1+A2A2)vs A1A2]

2.3 发表偏倚分析

利用Stata12.0软件漏斗图分析检验发表偏倚。漏斗图均左右对称(见图7),提示整个研究中无显著的发表偏倚。

图7 发表偏倚的漏斗图Figure 7 Funnel plot of publication bias

3 讨论

本研究是对DRD2 Taq1A基因多态性与帕金森相关性进行系统评价,异质性较好,漏斗图表示无发表偏倚,结果提示DRD2 Taq1A多态性与帕金森相关性无统计学差异。本文纳入的10篇文献中以人种进行的亚组分析,除了白种人群中的隐性基因模型与帕金森病发生具有统计学相关性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P=0.042)外,各亚组的DRD2 Taq1A多态性与帕金森相关性差异无统计学意义。

随着循证医学的不断发展,Meta分析以其可对同一主题多样本研究结果综合的优势,成为医学研究领域的常用方法之一,它可以解决单个研究结果之间的不一致性,同时可从更大样本量、更广阔的角度分析研究主题。由于纳入文献对Meta分析结果影响较大,所以进行偏倚分析是研究中必不可少的部分,本研究通过漏斗图检验均未发现显著的发表偏倚,因此有一定的可信度,但本文仍存在一定的局限:① 纳入文献偏少,仅有10篇文献,这与科研工作者对DRD2 Taq1A多态性与帕金森病相关性的关注度有关。② 将人种因素作为影响DRD2 Taq1A多态性与帕金森病相关性因素进行了分析,但只有3篇文献明确表述受试者的种族[16,18,20];7篇文献根据纳入受试者的就医机构所服务的区域或受试者来自某一地域的常见人种进行的推断[11-15,17,19],不排除同一试验中受试者是外来的其他人种;其中,2篇文献的受试者是印度人[15,17],且文献未明确表述种族,由于印度人种族复杂,这里我们按照骨骼特征、原居住地、地理常识将人种认定为白色人种。③ 本次Meta分析纳入文献语种限于中、英文,对于以其他语种发表的相关文献未能纳入。

综上,DRD2 Taq1A多态性与帕金森病相关性无关,今后期待开展多中心、大样本、同质性好的DRD2 Taq1A基因多态性与PD易感相关性的实验研究,为临床确诊疾病提供基因学的依据。

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Association of DRD2 gene Taq1A polymorphism with Parkison’s disease susceptibility:a Meta-analysis

WANG Liping,SONG Jinchun*

(DepartmentofPharmacy,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China;*Correspondingauthor,E-mail:songjc1234@126.com)

ObjectiveTo investigate the association between DRD2 gene Taq1A polymorphism and Parkison’s disease(PD) susceptibility.MethodsThe Web of Science,Pubmed,CNKI,Wangfang,Weipu data were searched to collect the published case-control trials up to December 31,2016.According to the inclusion and exclusion criteria,the studies were screened,the data were extracted,and the methodological quality of the included studies was evaluated.Then Meta-analysis was conducted using Stata 12.0 software.ResultsA total of 10 studies were included,involving 2 738 cases and 3 300 controls.No significant association was found between DRD2 Taq 1A polymorphism and Parkison’s disease in allele gene model,codominant gene model(A1A1vsA2A2),codominant gene model(A1A1vsA1A2),dominant gene model,allogene gene model and super-dominant gene model(P>0.05)[allele gene model:OR=1.07,95%CI 0.98-1.16;codominant gene model(A1A1vsA2A2):OR=1.08,95%CI 0.89-1.31;codominant gene model(A1A1vsA1A2):OR=1.03,95%CI 0.85-1.24;dominant gene model:OR=1.06,95%CI 0.88-1.26;allogene gene model:OR=1.10,95%CI 0.99-1.22; super-dominant gene model:OR=0.93,95%CI 0.84-1.03].The further race subgroup analysis showed that there was significant correlation in white race in allogene gene model(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P<0.05).Funnel plot had no publication bias.ConclusionDRD2 Taq1A polymorphism is not correlated with Parkison’s disease,,but it has significant racial difference.There is significant correlation between the allogene gene model and Parkison’s disease in white race.

DRD2; polymorphism; Parkison’s disease; systematic review

王丽萍,女,1983-09生,硕士,主管药师,E-mail:lpwang2009@163.com

2017-01-10

R742

A

1007-6611(2017)06-0555-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.06.010