冠心病患者血清阴离子间隙与左心室收缩功能的相关性研究

杨士伟，周玉杰，赵迎新，刘宇扬，周志明，贾德安，胡宾，申华，高霏，马茜，韩红亚，王志坚

• 论著 •

冠心病患者血清阴离子间隙与左心室收缩功能的相关性研究

杨士伟，周玉杰，赵迎新，刘宇扬，周志明，贾德安，胡宾，申华，高霏，马茜，韩红亚，王志坚

目的 评价冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）患者血清阴离子间隙（AG）水平与CAD患者左心室收缩功能的关系。方法 连续入选2004年4月1日～2010年10月31日在5家临床中心就诊的18 115例冠心病患者，均接受了冠状动脉造影检查及经皮冠状动脉介入治疗。血清AG根据以下公式计算：AG = [Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）]。根据左室射血分数（LVEF）评估患者的左心室收缩功能。结果 共有4510例（24.9%）患者血清AG水平超过16 mmol/L，左室收缩功能不全患者血清AG水平显著升高。血清AG水平最高四分位数组左室收缩功能下降的相对风险（OR）是AG水平最低四分位数组的1.355（未校正，P＜0.001）和1.158倍（校正后，P=0.049）。在剔除eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的AKD患者后，血清AG水平仍然是左室收缩功能下降的显著独立相关因素。结论 CAD患者中血清AG升高占有较高的比例，合并心功能不全的患者中比例更高，血清AG水平是左室收缩功能的显著独立相关因素。

阴离子间隙；冠心病；左心室收缩功能不全

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）是人类第一位的死因，而心功能不全是冠心病最常见的致死原因之一[1]。Gamble[2]最早提出了血液及其他体液微环境中离子平衡的重要性，即血清阴离子与阳离子的总量相等。正常情况下，血清中未测定的阴离子总和超过未测定的阳离子总和，故而有了血清阴离子间隙（AG）。

AG作为一种可以通过简易计算获得生化指标，在酸碱平衡紊乱的判读中具有重要价值，也为严重肾脏疾病（AKD）的预后提供重要信息[2]。新近研究显示，AG升高还与非AKD患者的高血压、胰岛素抵抗、全因死亡及心血管死亡风险增加显著相关[3-7]。这种血清AG水平的变化是否与CAD患者心功能的发生、发展及预后相关目前尚不明确，本研究旨在评价血清AG水平与CAD患者左心室收缩功能的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为多中心大样本临床队列研究。连续入选2004年4月1日～2010年10月31日在5家临床中心就诊的冠心病患者21 620例。入选标准：①年龄≥18岁；②有AG检测结果；③均接受了冠状动脉造影检查及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。排除标准：①临床资料不完整（3465例）；②合并其他终末期疾病（40例）。最终符合全部入选及排除标准的患者共18 115例入选了本研究。

1.2 血清AG及肾小球滤过率的计算 参加本研究的所有患者血清AG均根据以下公式计算得出：AG=[Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）][8]。根据简化MDRD公式估算肾小球滤过率（eGFR）[9]。

1.3 左心室收缩功能的评估 根据超声心动图采用Simpson法测定的左室射血分数（LVEF）评估患者的左心室收缩功能。按2016年欧洲心力衰竭协会制定的指南对其进行分级：左心室收缩功能正常（LVEF≥50%）、LVEF保留的心力衰竭（LVEF 40%～49%）和心力衰竭（LVEF＜40%）[10]。

1.4 临床资料采集 记录所有患者的人口学特征、病史、心血管危险因素及住院用药情况。所有患者均在入院后24 h内采集空腹血标本检测血红蛋白、白细胞、血小板、电解质等指标。

1.5 统计学分析 本研究使用SPSS 22.0统计学软件进行数据统计。根据血清AG水平的四分位数将所有患者分为4组（Q1～Q4）。正态分布资料采用均数±标准差的形式描述，非正态分布资料采用中位数形式描述。组间资料的比较采用单因素方差分析或卡方检验。多因素分析中血清AG水平均采用连续变量和四分类变量纳入模型，作为四分类变量纳入模型时同时进行趋势检验。模型中校正的混杂因素基于临床判断、单因素统计分析结果，并参考既往研究。为了排除AKD对结果的影响，同时进行敏感性检验，即剔除eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）患者后再次进行统计分析[11]。统计学显著性的定义为双侧检验P值＜0.05。

2 结果

2.1 患者基线资料 血清AG水平在整个队列呈近似正态分布（13.73±3.59）mmol/L，中位数13.52（四分位数区间：11.40～15.92） mmol/L。共有4510例（24.9%）患者血清AG水平超过16 mmol/L（该值通常被定义为AG正常值上限），超过24 mmol/L的患者很少（0.6%）。组间比较如表1，血清AG水平最低的Q1组患者LVEF 61.70%± 10.12%，而最高的Q4组患者为59.80%±10.39%（P＜0.001）。左室收缩功能不全（包括LVEF保留的心力衰竭和心力衰竭）患者血清AG水平显著升高（P值及趋势P值均＜0.001，图1）。

2.2 血清AG水平的独立相关因素分析 多元线性回归模型结果如表2所示，血清AG水平与急性心肌梗死（AMI）诊断、使用血管紧张素受体阻断剂（ARBs）、血红蛋白、白细胞和血小板计数、血糖、谷草转氨酶、高密度脂蛋白胆固醇及血清白蛋白水平显著正相关，与男性、陈旧性心肌梗死诊断、肾小球滤过率下降、低密度脂蛋白胆固醇及左室射血分数显著负相关。LVEF每下降10%，血清AG水平升高0.071（P＜0.001）。

2.3 血清AG水平与左室收缩功能的相关性分析如表3所示，若作为连续变量纳入有序Logistic回归模型，血清AG水平升高1 mmo/L左室收缩功能下降的风险增加4.3%（未校正混杂因素，P＜0.001）、4.6%（校正年龄和性别，P＜0.001）及2.1%（校正全部混杂因素，P=0.004）；若作为四等分变量纳入模型，血清AG水平最高四分位数组（Q4）相对最低组（Q1），左室收缩功能下降的相对风险（OR）升至1.355（未校正混杂因素，P＜0.001）和1.158倍（校正全部混杂因素，P=0.049）。

2.4 敏感性分析 在剔除eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的AKD患者后，血清AG水平仍是左室收缩功能下降的显著独立相关因素（表4）。

3 讨论

本研究首次证明，CAD患者中血清AG升高占有较高的比例，合并心功能不全的患者中比例更高，在校正了其他混杂因素的影响后，血清AG水平与LVEF显著独立相关。

Gamble[2]最早提出了血液及其他体液微环境中离子平衡的重要性，即血清阴离子与阳离子的总量相等。正常情况下，血清中未测定的阴离子总和超过未测定的阳离子总和，故而有了AG。血清中可测定的阳离子主要为Na+和K+，阴离子主要为Cl-和HCO3-，因此AG的计算公式为AG=[Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）][8]。AG的成分主要有无机盐HPO42-、SO42和有机酸阴离子乳酸、酮酸、D羟酪酸、乙酰乙酸和白蛋白等。AG降低与酸碱平衡紊乱无关，常见于血清白蛋白降低、低钠血症，血钙、血镁升高理论上也可能导致AG降低，但十分罕见。与AG降低相比，AG升高更为常见。对6868例住院患者的研究显示，AG升高的患者比例达到37.6%[12]。目前尚没有在CAD患者进行的队列研究评价AG异常的发生率。本研究显示，CAD患者中血清AG＞16 mmol/L占较高的比例（24.9%）。血清AG升高通常是由于有机酸阴离子合成过多和/或分泌减少导致，其他少见原因包括血清蛋白水平或钙、磷水平异常等[2]。有研究报告，体内血清乳酸和酮体蓄积占AG升高原因的62%[13]。动物实验和人体研究均显示，冠状动脉严重狭窄、心力衰竭可能通过基础代谢率加快、交感神经激活、无氧酵解增多等机制导致体内血清乳酸和酮体蓄积[14]。

表1 患者基线资料组别（根据AG水平四分位数分组，mmol/L)

图1 左室收缩功能不全患者血清AG水平显著升高

Lommi等[15]发现心功能不全患者血液中酮体水平显著升高，后者与患者的LVEF值密切相关，而LVEF也是酮血症的独立预测因子。新近Bedi等[16]观察到心功能不全患者血液中生酮β-羟基丁酰辅酶A水平明显升高。以上证据强烈提示有机酸阴离子蓄积可能是导致本研究中CAD左心室收缩功能不全患者血清AG水平升高的机制之一。另一个可能的机制是有机酸阴离子经肾小球滤过减少，即便在eGFR轻度减低的患者中也可能发生[11]。

本研究通过大样本队列研究显示，CAD患者中血清AG升高占较高的比例，合并心功能不全的患者中更高，血清AG水平是左室收缩功能的显著独立相关因素。本研究结果提示，酸碱平衡紊乱在冠心病患者心功能的恶化过程中可能具有一定的作用。

表2 血清AG水平的独立相关因素

表3 血清AG水平与左室收缩功能的相关性

表4 血清AG水平与左室收缩功能的相关性的敏感性分析

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本文编辑：田国祥

The Serum Anion Gap Is Associated with Left Ventricular Systolic Function in Coronary Artery Disease

YANG Shi-wei*, ZHOU Yu-jie, ZHAO Ying-xin, LIU Yu-yang, ZHOU Zhi-ming, JIA De-an, HU Bin, SHEN Hua, GAO Fei, MA Qian, HAN Hong-ya, WANG Zhi-jian.*12th Ward, Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University; Beijing Institute of Heart, Lung and Blood Vessel Disease; Beijing 100029, China.

Zhou Yu-Jie,E-mail:azzyj_12@163.com

Objective Aims To evaluate the associations between the serum anion gap (AG) with left ventricular systolic function in coronary artery disease (CAD). Methods From April 2004 to October 2010, a total of 18 115 CAD patients were enrolled. All participants underwent clinically indicated coronary angiography and percutaneous coronary intervention. The serum AG was calculated according to the following equation: AG = [Na+(mmol/L) + K+(mmol/L)] -[Cl-(mmol/L) + HCO3-(mmol/L)]. Grades of left ventricular systolic function comprised normal (defined as ≥ 50%), preserved (40%-49%), and reduced (< 40%) LVEF. Results A total of 4510 (24.9%) participants had their AG levels greater than 16 mmol/L. And the serum AG was significantly higher in patients with reduced LVEF. The serum AG was independently associated with the grades of left ventricular systolic function. Patients in the 4th quartile of serum AG had a 1.355-fold increased risk of worse left ventricular systolic function (P<0.001). This association was robust, even after adjustment for all confounders (OR: 1.158, P=0.049). After excluding participants with eGFR <60 ml/ min/1.73 m2, increased AG was still associated with worse left ventricular systolic function. Conclusion In this large population-based study, our findings reveal a high percentage of increased serum AG in CAD and higher AG values in CAD comorbidited with worse left ventricular systolic function.

Anion gap; Coronary artery disease; Left ventricular systolic function

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0663-04

国家自然科学基金(81100143);北京市科技新星(Z121107002512053);北京市卫生系统高层次人才项目(2013-3-013);北京市青年拔尖人才项目(2014000021223ZK32)

1100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院心内科12病房 北京市心肺血管疾病研究所

周玉杰,E-mail:azzyj_12@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.06