硫酸镁、前列腺素E和西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的疗效比较※

冯真英 林玉婵 叶少玲 陈文兴 刘芳芳 潘惠龄

硫酸镁、前列腺素E和西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的疗效比较※

冯真英 林玉婵 叶少玲 陈文兴 刘芳芳 潘惠龄

目的在高频震荡通气的基础上，比较单一用药（硫酸镁、前列腺素E和西地那非）和联合用药（硫酸镁+前列腺素E、硫酸镁+西地那非）治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的疗效。方法选择2010年1月至2016年1月在广东省湛江市第二人民医院儿科住院符合PPHN诊断标准的患儿100例为研究对象，将其按治疗方法不同随机分为硫酸镁组（A组）、前列腺素E组（B组）、西地那非组（C组）、硫酸镁联合前列腺素E组（D组）、硫酸镁联合西地那非组（E组），各20例。给药治疗后，分别比较5组患儿治疗前后动脉血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）、氧合指数（OI）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、肺动脉压（PAP）、心率、血压的变化；并于试验结束后检测血钙、血镁浓度。结果治疗前，各组患儿的 PaO2、SaO2、OI、PaCO2、PAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，各组患儿的 PaO2、SaO2、OI指标均明显增高，PaCO2、PAP指标均明显降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与A组治疗后 PaO2、SaO2、OI、PaCO2和PAP水平比较，B、C、组差异无统计学意义（P＞0.05），而D、E组PaO2、SaO2和OI均明显增高，PaCO2和PAP明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而治疗后B、D组患儿心率较治疗前显著降低。除A组患儿的血镁浓度有一定升高外，其他各组血压、血钙和血镁均在正常范围内。结论联合用药治疗新生儿PPNH的效果优于单一用药，可明显降低肺动脉压和改善氧合通气及呼吸功能。

硫酸镁；前列腺素E；西地那非；新生儿肺动脉高压；高频震荡通气

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是一组与心肺功能障碍有关的临床危重病症，是指由多种病因所引起的新生儿出生后肺循环压力和阻力持续增高，引起心房或动脉导管水平血液的右向左分流（即胎儿型循环过渡到正常“成人”型循环发生障碍），临床易出现严重的低氧血症、酸中毒和发绀等症状[1-2]。该病的演变呈进行性加重，升高血管阻力增加右心室负荷，可导致右心功能损伤，造成患儿死亡。传统的治疗方法包括辅助机械通气、采用肺血管扩张剂、过度通气等[3]。目前，新生儿科常用于治疗肺动脉高压的药物有硫酸镁、前列腺素E、西地那非等[4-5]。本研究结合我院近几年使用这几种药物治疗新生儿PPHN的效果进行评价，以期对临床应用药物治疗新生儿PPHN提供更多依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2010年1月至2016年1月在我院儿科住院符合PPHN诊断标准的患儿100例为研究对象。其中男50例，女50例，胎龄37～42周，体重2834～4643 g，发病时间为出生至出生后20 h；剖宫产患儿 30例，脐带绕颈或前置胎盘等产科异常患儿20例，围产期窒息现象28例，新生儿肺炎22例。所有患儿均排除先天性心脏病等其他器质性病变，且均经过机械通气或高浓度给氧后仍存在难以纠正的低氧血症。入选标准：①有围产期缺氧史；②出生后不久出现原因不明的持续低氧血症，头罩加压吸氧或持续气道正压通气（CPAP）吸入100％氧气 15～20 min，青紫不能改善；③症状和体征不相称；④彩色多普勒超声心动图测肺动脉压力＞40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心脏有卵圆孔未闭和动脉导管水平右向左分流，排除先天性心脏病患儿；入选病例均符合2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的诊断标准[6]。本研究将90例患儿按治疗方法不同随机分为硫酸镁组（A组）、前列腺素E组（B组）、西地那非组（C组）、硫酸镁联合前列腺素E组（D组）、硫酸镁联合西地那非组（E组），各20例。5组患儿在胎龄、性别、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义（均 P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法各组患儿均接受高频振荡通气治疗，即均采用高频震荡呼吸机SensorMedics（森迪斯）3100A进行，参数均设置为吸入氧浓度（FiO2）维持在每分钟0.4～1.0 L，平均气道压8～12 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），频率10～15 Hz，平均气道压（MAP）8～15 cmH2O，振幅以能看到胸廓明显振动为标准，并根据血气分析结果随时调整呼吸机参数（氧分压PaO260～90 mmHg，二氧化碳分压PaCO235～55 mmHg）。同时，分别给予A组患者硫酸镁负荷量200 mg/kg，用葡萄糖稀释至浓度＜10％，30 min静脉滴注，维持量 20～50 mg/kg，肺动脉压力明显下降后逐渐减量至停用；B组患者给予前列腺素E，静脉滴注，5～10 ng/（kg·min），见效后缓慢减量并维持在2 ng/（kg·min）左右；C组患者给予西地那非，鼻饲，2 mg/kg；D组患者首先给予硫酸镁负荷量应用，然后维持硫酸镁的同时给予前列腺素E，剂量同B组。E组患者首先给予硫酸镁负荷量应用，然后维持硫酸镁的同时给予西地那非，剂量同C组。以上用药均维持观察至36 h。

1.3 监测项目给药治疗后，分别比较5组患儿治疗前后的动脉血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）、氧合指数（OI）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、肺动脉压（PAP）、心率、血压的变化；并于试验结束后检测血钙、血镁浓度。

1.4 统计学分析各组数据均运用SPSS 13.0统计软件进行分析，采用自身前后对照以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，各组有效率比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后动脉血气变化情况比较治疗前，各组患儿的PaO2、SaO2和OI水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后各组患儿的的PaO2明显增高，而SaO2和OI水平也显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05或P＜0.01）；与A组治疗后PaO2、SaO2和OI水平比较，B、C、组差异无统计学意义（P＞0.05），而D、E组均明显增高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 治疗前后PaCO2、PAP和心率变化情况比较治疗前，各组患儿的PaCO2、PAP和心率变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后各组患儿的PaCO2、PAP明显下降，差异有统计学意义，而B、D组患儿的心率也显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与A组治疗后PaCO2和PAP比较，B、C组差异无统计学意义，而D、E组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 治疗前后血压、血钙和血镁浓度变化情况比较试验结束后检测血压、血钙和血镁浓度，结果显示，各组患儿治疗前后的血压（5.13～10.05 kPa）和血钙（2.21～2.59 mmol/L）均在正常范围内；其中，A组患儿的血镁浓度（2.47～3.27 mmol/L）有一定的升高，而其他组患儿的血镁浓度（0.53～0.87 mmol/L）均在正常范围内。

3 讨论

PPHN属于临床常见危重症，在活产儿中发病率为 0.1％～0.2％[7]，多继发于肺部疾病，患儿易出现严重缺氧并导致多器官功能损伤或衰竭，治疗难度大，死亡率高。目前，临床治疗 PPHN的关键是积极纠正患儿低氧血症及扩张肺血管，改善患儿的缺氧症状[8]，其基本治疗方法包括高通气、维持体循环、降低肺动脉压等，其中最关键并能改善预后的措施是选择药物降低肺动脉高压[9]，如硫酸镁、西地那非、前列腺素E、米力农等。近年来研究证实，高频震荡通气具有低潮气量、高频率、通气压力低、不良反应少等优点，在治疗 PPHN时优于常频通气，是改善低氧血症、心功能最佳的通气技术[10]。且研究已证实，高频震荡通气联合药物的治疗方案是安全可靠的[11]。此外，很多患儿在长期使用一种药物治疗后的效果并不明显[12]，因此临床上常采用几种药物联合应用以使药物的协同作用增强，从而增加并维持疗效。本研究是在高频震荡通气的基础上，探讨硫酸镁、前列腺素 E和西地那非及其联合用药治疗PPHN患者的疗效进行对比分析。

硫酸镁是一种血管扩张剂，能激活腺苷酶和增加内皮的前列腺素，从而舒张血管，可增加肺的氧合并改善低氧血症，减轻缺氧对脑、肝、肾脏造成的损伤。动物实验和临床治疗中已证实，其能显著降低新生儿肺动脉高压，价格便宜且不良反应小，一直作为治疗 PPHN的首选药物[13]。而研究显示，单用硫酸镁治疗新生儿肺动脉高压的有效率仅为60％[14]。前列腺素 E是前列地尔的主要成分，能选择性扩张肺血管，减轻血管阻力、抗血栓和保护心肝肾的作用[15]。西地那非能抑制磷酸二酯酶活性，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压和扩张肺血管，改善肺血流，且其可在一定程度上扭转右心肥大[16]。本研究发现，不管患儿是经单药硫酸镁、前列腺素E、西地那非，还是联合的硫酸镁+前列腺素E和硫酸镁+西地那非治疗后，其PaO2、SaO2、OI和PaCO2等动脉血气指标均明显改善，肺动脉压也明显降低，且联合用药的硫酸镁+前列腺素E组和硫酸镁+西地那非组的PaCO2、PAP下降效果和PaO2、OI升高效果优于单药治疗组。表明联合用药治疗 PPHN的临床疗效优于单药治疗，还能增加患儿的氧合能力，使呼吸功能得到改善。另外，除了单药治疗的硫酸镁组患儿血镁浓度有一定升高外，其他各组血压、血钙、血镁均在正常范围内。

表1 各组患儿治疗前后PaO2、SaO2及OI水平变化比较(±s)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与A组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PaO2(mmHg) SaO2(％) OI A组 20 36±4 72±4* 73±5 94±4** 57±17 130±10**B组 20 35±5 70±6* 71±6 93±4** 53±14 132±16**C组 20 37±5 75±3* 71±8 95±6** 58±15 129±19**D组 20 34±4 89±3*# 72±5 98±4**# 54±16 192±37**#E组 20 35±4 89±7*# 73±5 99±6**# 59±20 189±37**#

表2 各组患儿治疗前后PaCO2、PAP及心率变化比较(±s)

表2 各组患儿治疗前后PaCO2、PAP及心率变化比较(±s)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与A组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PaCO2(mmHg) PAP(mmHg) 心率(次/min) A组 20 54.7±1.0 39.3±1.0* 52±5 29.31±4.89* 113±31 106±37 B组 20 57.2±1.0 34.7±2.1* 60±6 26.50±5.50* 132±10 121±11*C组 20 55.8±1.1 33.8±1.1* 65±5 30.80±5.70* 143±8 140±9 D组 20 65.2±2.1 30.1±0.4*# 55±8 22.46±0.07*# 134±11 120±10*E组 20 58.2±1.1 29.1±1.2*# 51±9 23.08±1.90*# 140±9 139±9

总之，硫酸镁、前列腺素E和西地那非均是治疗PPNH的常用药物，并且疗效显著，但硫酸镁与前列腺素E联合用药或硫酸镁与西地那非联合用药治疗后起效更迅速，疗效优于单一用药，且安全性高。

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Comparative study of magnesium sulfate, sildenafil or prostaglandin E in treating persistent pulmonary hypertension of the newborn

Feng Zhenying Lin Yuchan Ye Shaoling Chen Wenxing Liu Fangfang Pan Huiling

ObjectiveTo analyze the clinical effects of the high frequency oscillatory ventilation and single drug (magnesium sulfate,sildenafil or prostaglandin E)or combined drugs(magnesium sulfate+prostaglandin E or magnesium sulfate+sildenafil)on treating persistent pulmonary hypertension of the newborn(PPHN).Methods100 patients with PPHN

by our hospital from January 2010 to January 2016 of pediatric of were selected as study group. Patients were randomly divided into five groups(n=20):magnesium sulfate group(Group A),prostaglandin E group(Group B),sildenafil group(Group C),magnesium sulfate+prostaglandin E group(Group D)and magnesium sulfate+sildenafil group Group E).After administration,PaO2、SaO2、OI、PaCO2and PAP in all patients were measured; Heart rate、blood pressure and the levels of calcium、magnesium in the serum were detected.ResultsBefore treatment, compared with PaO2,SaO2,OI,PaCO2,PAP,the difference was not statistically significant (P＞0.05);after treatment,PaO2,SaO2,OI in children with the indexes of each group were significantly increased,PaCO2and PAP index were significantly decreased,compared with before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05);PaO2,SaO2,and A group after treatment OI,PaCO2and PAP,B,C,no significant difference(P＞0.05), D,PaO2, SaO2and OI in E group were significantly increased,PaCO2and PAP decreased significantly,the differences werestatistically significant (P＜0.05);and B after treatment, heart rate in D group were significantly lower than that before treatment.In addition to serum magnesium concentrations in A group were increased in other groups, blood pressure,serum calcium and magnesium were in the normal range.ConclusionThe effect of combined medication on PPNH is better than that of single drug, which can significantly reduce pulmonary arterial pressure and improve oxygenation and respiratory function.

Magnesium sulfate;Prostaglandin E;Sildenafil;Persistent pulmonary hypertension of the newborn;High frequency oscillatory ventilation

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.02.008

广东省湛江市第二人民医院，广东湛江 524003

湛江市非资助科技攻关计划项目（编号：2016B01130）

冯真英（1980-），主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：846935821@qq.com