仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松的药物经济学分析

张 蕾刘 晶刘 宝宣建伟

仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松的药物经济学分析

张 蕾1刘 晶2刘 宝3宣建伟2

目的对仙灵骨葆胶囊治疗绝经后妇女髋骨骨质疏松进行成本-效果分析，为骨质疏松的治疗及支付提供循证决策依据。方法从支付方角度出发，基于仙灵骨葆的随机对照临床试验，构建决策树模型，模拟骨质疏松骨折的进展并预测仙灵骨葆治疗10年的疗效。仙灵骨葆及安慰剂治疗1年后，股骨颈骨密度（BMD）值的变化用于预测髋骨骨折发生率，进而预测两组患者病死率。结果仙灵骨葆组治疗绝经后骨质疏松症的总成本为¥6911.77，而安慰剂治疗组的总成本为¥5789.69；仙灵骨葆组患者10年人均质量调整生命年（QALY）值为5.302，安慰剂治疗组患者10年人均QALY值为5.286；与安慰剂治疗组相比，仙灵骨葆治疗绝经后骨质疏松症的增量成本效果比（ICER）为¥70 396.91/QALY，低于中国各省份3倍国内生产总值（GDP）阈值。结论与安慰剂治疗相比，仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松症更具成本-效果。

仙灵骨葆；骨质疏松；成本-效果；成本-效用；药物经济学

骨质疏松症是由于骨量减少和微结构改变而导致骨脆性和骨折风险增加的一种全身性疾病。据估计，中国原发性骨质疏松患者约有8800万人[1]。全国范围内调查研究表明，骨质疏松症的发病率为6.6％～19.3％（平均为13％）[2]。一项大型的针对20～89岁中国女性的流行病学调查发现，以 T值＜2.5为骨质疏松症诊断标准，50岁以上女性椎骨骨质疏松的发病率为 28％，股骨骨质疏松的发病率为15％[3]。骨质疏松症之所以在临床上引起广泛关注，是因为其可显著增加骨折的风险，进而给患者个体和社会带来沉重负担。在骨质疏松所引起的骨折中，髋骨骨折由于与骨密度（bone mineral density,BMD）值相关、治疗费用昂贵、致残率高，已成为国际认可的评价骨质疏松症的指标之一[4]。随着人口老龄化趋势进一步加剧，全球髋骨骨折的患病人数预计会从1990年的170万增长至2050年的630万，且大部分髋骨骨折将发生于亚洲人群中[5]。同时，高达20％髋骨骨折患者会在患病后一年内病死，40％生存者无法独自行走，60％生存者在至少1种主要日常活动中需要协助，27％生存者需要长期家庭护理[6]。

仙灵骨葆胶囊是我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的治疗骨质疏松症的中成药。一项评价仙灵骨葆治疗绝经后女性骨质疏松症的多中心、双盲随机对照临床试验共招募了180例受试者，试验发现，仙灵骨葆治疗6个月后，受试者腰椎、股骨颈BMD与对照组相比增加[7]。本研究旨在对仙灵骨葆胶囊治疗绝经后髋骨骨质疏松症患者的成本-效果进行分析，为骨质疏松症的治疗提供循证决策依据。

1 资料与方法

1.1 模型设计 该决策树模型模拟绝经后髋骨骨质疏松症患者的疾病进展以推断长期的临床及经济效应。骨质疏松会导致骨折风险增加，本模型即是通过基于药物（仙灵骨葆）治疗组及及安慰剂组治疗1年后不同股骨BMD值而导致的10年内髋骨骨折发生风险来评估仙灵骨葆胶囊的药物经济性。两组均同时每日服用500 mg钙片+200 IU维生素D。具体模型结构见图1。本研究选取质量调整生命年（Quality adjusted life years,QALY）为效果指标，研究结果以增量成本-效果比（Incremental cost effectiveness ratio,ICER）表示。

图1 仙灵骨葆治疗绝经后骨质疏松症患者的决策树模型

1.2 模型数据

1.2.1 临床疗效数据 仙灵骨葆组和安慰剂组治疗1年后的BMD变化值来源于仙灵骨葆治疗绝经后骨质疏松症患者的多中心、双盲随机对照临床试验[7]。临床试验中，在使用仙灵骨葆胶囊1年（3 g/d）后，股骨颈BMD值增加0.01 g/cm2，而安慰剂组BMD值无明显变化。为了确定治疗前BMD基线值，本研究检索了所有2014—2015年发表的针对中国绝经后妇女骨质疏松的研究，将所有纳入研究患者的BMD进行加权计算获得0.668 g/cm2作为进入模型的初始值，即在治疗1年后，仙灵骨葆组的股骨颈BMD值为 0.668+0.01=0.678 g/cm2，而安慰剂组的股骨颈BMD值无变化即仍然为0.668 g/cm2。

1.2.2 骨折风险数据 The Fracture Risk Assessment Tool（FRAX®）由世界卫生组织（WHO）研发，收集了各国数据，可以预测10年内髋骨发生骨折风险。为了获得10年内发生髋骨骨折风险，除患者股骨颈BMD值外，该模型还需要以下数据才能进行评估：患者国家、性别、年龄、身高、体重，以及是否存在骨质疏松症髋骨骨折的危险因素（既往骨折史、父母髋骨骨折史、吸烟、使用类固醇类激素、类风湿性关节炎、继发性骨质疏松、饮酒）。根据仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松的多中心、双盲的随机对照临床试验中纳入人群的平均年龄、身高、体重，以此假定为模型纳入人群的基本信息，两组BMD值如上所述；同时做了最保守（无任何危险因素）和最激进（存在所有危险因素）的两种假设，并将两种假设结果取均值，最终得出在中国人群中，仙灵骨葆组患者10年髋骨骨折发生风险为11.6％，而安慰剂组患者10年髋骨骨折的发生风险为12.7％。

1.2.3 骨折病死数据 基于台湾143 595人的人群数据，髋骨骨折1年内的病死率为13.5％[8]。同时，假设未发生髋骨骨折的病死率与正常人群无异，根据2014年中国卫生和计划生育统计年鉴，中国65岁以上女性的病死率为1.06％，即模型中未发生髋骨骨折的病死率设定为1.06％[9]。

1.2.4 效用值数据 根据文献，髋骨骨折发生第1年效用值与正常同年龄人群相比减少0.228，髋骨骨折发生第 2年效用值有所回升，相比第 1年仅减少0.153，第3年和第4年分别减少0.2[10]。不同年龄层正常人群的效用值来源于2008年全国健康调查[11]，该调查采用 EQ-5D量表作为测量工具，共调查了120 703名个体，研究发现65～69岁女性效用值为0.702，70～74岁效用值为0.685，75～79岁效用值为 0.669。假设进入模型时患者年龄为 65岁，进入模型后每年的效用值可以由此推算。

1.2.5 花费信息 药品价格为仙灵骨葆/安慰剂治疗的平均中标价，分别每天为¥4.41和¥0.73。髋骨骨折的治疗成本由文献中获得，髋骨骨折的住院成本为¥34 202±¥22 867[12]，骨折出院后疾病负担成本为¥7886.0[13]。

1.2.6 不良反应发生率及花费 药物不良反应发生率来自仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松的多中心、双盲的随机对照临床试验；不良反应的治疗成本来自专家调查问卷。本研究共调查了 75名来自北京、上海、广州、成都和郑州的主治以上级别的三甲医院内科医师。药物不良反应发生率及治疗成本见表1。

2 结果

2.1 成本-效果分析根据2014年国家统计局数据，中国所有省/直辖市中人均国内生产总值（GDP）最低的为甘肃省（¥26 433）；同时，WHO建议规定ICER接受阈值为3倍人均GDP，则仙灵骨葆在中国所有省/直辖市均低于ICER阈值，具有成本-效果。见表2。

表1 药物不良事件发生率及治疗成本

表2 仙灵骨葆和安慰剂组治疗绝经后骨质疏松症患者的成本-效果分析(10年,¥)

2.2 敏感性分析 本研究对模型中的关键因素进行了敏感性分析：仙灵骨葆价格及髋骨骨折患者年病死率。敏感性分析参数变化见表3，敏感性分析结果见图2。根据敏感性分析，ICER值对仙灵骨葆售价相对敏感。参数变化范围内，当仙灵骨葆售价达到上限时，ICER值仅略高于甘肃省和云南省（人均GDP最低的两个省份）的3倍人均GDP，低于其余各省份的阈值标准。其他参数变化范围内ICER值均低于各省/直辖市的3倍人均GDP，符合成本-效果。

表3 敏感性分析参数选择及变化范围

图2 敏感性分析参数选择及变化范围

3 讨论

本研究基于RCT临床数据及研究获得数据构建了仙灵骨葆胶囊治疗绝经后骨质疏松患者的成本-效果模型。模型从股骨颈BMD值与髋骨骨折发生率角度进行评估，最终得出仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松具有成本-效果的结论。

FRAX®可以预测10年内骨折发生风险，因此主要用于帮助临床保健医师识别高骨折风险人群并决定是否开始骨质疏松治疗。FRAX®包括以下评估条目：患者国家、性别、年龄、身高、体重、股骨颈BMD值，以及是否存在骨质疏松髋骨骨折的危险因素（既往骨折史、父母髋骨骨折史、吸烟、使用类固醇类激素、类风湿性关节炎、继发性骨质疏松、饮酒），可预测 10年内骨质疏松骨折的发生风险。本研究通过FRAX®预测不同股骨颈BMD值所对应的10年内发生髋骨骨折的风险，由于难以确定是否存在骨质疏松髋骨骨折的危险因素，因此通过两种极端假设（即不存在任何危险因素及所有危险因素均存在）得出不同BMD值所对应的髋骨骨折发生风险，取均值后得出仙灵骨葆组和安慰剂对照组 10年髋骨骨折的发生风险并输入模型。国外也有基于 FRAX®的骨质疏松成本-效果研究[14]。在该研究中，研究者通过FRAX®评估骨折发生绝对风险，进而根据临床试验得出相对风险代入模型的各状态转化概率。

国外有研究[15-16]分析了治疗骨质疏松药物的成本-效果，采用Markov模型，将疾病分为健康、髋骨骨折、椎骨骨折、腕骨骨折、椎骨骨折后、髋骨骨折后、病死7个状态，不同状态可以相互转化。而本研究未考虑椎骨骨折及腕骨骨折，原因为临床疗效数据比较局限：仙灵骨葆临床试验的终点为药物使用1年股骨颈及椎骨BMD值，未将不同部位骨折发生作为试验终点，因此，从健康状态到发生髋骨骨折/椎骨骨折的概率只能通过BMD值进行预测；根据现有文献资料，无法预测中国人群椎骨BMD值与椎骨骨折发生率的关系，因此本研究模型仅纳入了髋骨骨折。由于使用仙灵骨葆12个月后，腰椎BMD值上升，可以推测腰椎骨折发生率与安慰剂对照组相比有所下降，因此本研究实际上低估了仙灵骨葆疗效，研究结果偏保守；若将腰椎骨折纳入模型，则仙灵骨葆ICER值会进一步下降，其将更具成本-效果。

髋骨骨折后发生的年病死率，本研究采用了台湾143 595人的研究数据，即13.5％。中国一项1151人的调查显示，髋骨骨折1年后的病死率为3.8％[17]，明显低于台湾人群。亚洲人群中，韩国女性髋骨骨折后 1年病死率为 16.2％～17.8％[18]，日本人群为19％[19]，与台湾数据更为接近。考虑到台湾人与中国大陆人群的人种相同，且纳入研究的人数更多，因此本研究采纳的是台湾人群的数据。

髋骨骨折发生的住院治疗成本数据来源于中国医疗保险数据库，出院后成本来源于患者回顾性调查研究，前者共纳入830例患者，后者共纳入123例患者。这两个研究共同的局限性在于样本量较小且代表性不强（未考虑农村地区）；但由于这是中国仅有的两个有关骨折后治疗成本的全国性研究，因此仍然将其作为模型数据输入。值得注意的是，骨折出院后的医疗成本只包括了直接医疗成本和直接非医疗成本，未包括间接成本，因而本研究在一定程度上低估了两组的总成本，进而低估了仙灵骨葆治疗绝经后妇女骨质疏松症患者的经济优势。

需注意的是，仙灵骨葆不良事件的花费少于安慰剂对照组，这可能是仙灵骨葆可降低骶骨骨折发生率，因而导致其花费少于安慰剂对照组。

本研究针对仙灵骨葆售价和髋骨骨折后病死率两个参数做了单因素敏感性分析，分析显示仙灵骨葆在参数变化范围内基本符合成本-效果，显示了模型结果的稳定性。

本研究的局限性在于仙灵骨葆临床试验终点——BMD值从药物经济学的角度属于中间指标而非终点指标。根据2015版《中国药物经济学评价指南》及导读，药物经济学评价应尽可能采用终点指标，若获得终点指标有困难时可以采用关键的中间指标，但应根据文献阐明中间指标与终点指标之间的联系。本研究根据文献获取 RCT中间指标并通过文献对中间指标和终点指标进行联系，最终得出研究结论。

综上所述，与安慰剂联合碳酸钙及维生素D3相比，仙灵骨葆联合碳酸钙及维生素D3治疗绝经后妇女骨质疏松症更具成本-效果。

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The Cost-effectiveness analysis of Xian Ling Gu Bao for the treatment of postmenopausal osteoporosis in China

Zhang Lei Liu Jing Liu Bao Xuan Jianwei

ObjectiveTo investigate the cost-effectiveness of Xian Ling Gu Bao for the treatment of postmenopausal osteoporosis in China and to provide evidence supporting medical decision making process.MethodsA decision-tree model based on the RCT was developed to simulate the progression of postmenopausal osteoporosis and to predict the outcomes of XLGB treatment over 10 years.After one-year treatment of XLGB vs placebo,changes in bone mineral density(BMD) in femoral neck were utilized to predict the risk of hip fracture and the risk of hip-fracture related mortality was also included in the model.ResultsThe total cost for Xian Ling Gu Bao group was ¥6,911.77 while the total cost for placebo group was ¥5,789.69.The QALY of Xian Lin Gu Bao group was 5.302 while that of placebo group was 5.286.The ICER value was ¥70,396.91 /QALY,which is below the WHO recommended 3 times GDP ICER threshold in all Chines provinces.ConclusionCompared with placebo,Xian Ling Gu Bao is a costeffective alternative for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

Xian Ling Gu Bao;Osteoporosis;Cost-effective;Cost-utility;Pharmacoeconomics

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.02.002

1上海盛特尼医药科技有限公司，上海 200030

2中山大学，广东广州 510275

3复旦大学，上海 200433