仙灵骨葆胶囊联合阿仑膦酸钠治疗系统性红斑狼疮并发骨质疏松症疗效观察

曾克勤 周二叶 武 剑 王鸣军 强红伟

(苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏 苏州 215006)

仙灵骨葆胶囊联合阿仑膦酸钠治疗系统性红斑狼疮并发骨质疏松症疗效观察

曾克勤 周二叶 武 剑 王鸣军 强红伟

(苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏 苏州 215006)

目的 观察仙灵骨葆胶囊联合阿仑膦酸钠治疗系统性红斑狼疮(SLE)并发骨质疏松症的疗效。方法 将60例SLE并发骨质疏松症患者随机分为2组，2组患者糖皮质激素及免疫抑制剂剂量稳定，并常规补充钙剂及活性维生素D，对照组30例加阿仑膦酸钠治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加仙灵骨葆胶囊。治疗24周后，评估2组患者临床疗效，检测治疗前后股骨颈骨密度T值以及血清学指标，包括血清钙、血清磷、血清碱性磷酸酶(ALP)、N-端骨钙素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)和Ⅰ型胶原C末端肽(CTX-Ⅰ)。结果 治疗组总有效率86.67%，对照组66.67%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。2组治疗后股骨颈骨密度T值均较本组治疗前明显升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。与本组治疗前相比，2组治疗后骨代谢标志物ALP、TRAP5b和CTX-Ⅰ明显降低，N-MID升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后相比，治疗组ALP和CTX-Ⅰ更低，N-MID更高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前后血清钙和血清磷无明显变化(P>0.05)。结论 仙灵骨葆胶囊联合阿仑膦酸钠治疗SLE并发骨质疏松症疗效确切。

红斑狼疮，系统性；骨质疏松；中西医结合疗法；中成药

系统性红斑狼疮(SLE)是风湿免疫科常见的一种累及多系统器官的自身免疫疾病。随着医学的发展及治疗手段的进步，近年来SLE患者生存率呈明显上升趋势。然而，在SLE的发展过程中，其本身导致的系统损害及药物所致的副作用日益凸显。其中，骨质疏松症是SLE常见的并发症之一，可导致患者腰椎压缩性骨折及股骨头坏死，极大地影响了患者的生活质量，严重者甚至导致死亡。因此，防治SLE并发的骨质疏松症也是SLE治疗过程中亟待解决的重要问题，对于提高患者的生存率和生活质量及对症治疗有着重要意义。目前，临床对SLE并发骨质疏松症的防治多参考美国风湿病学会(ACR)制订的糖皮质激素诱导的骨质疏松症的预防与治疗推荐意见[1]，但难以取得满意疗效。仙灵骨葆胶囊是以淫羊藿为主要药物，辅以补骨脂、续断、丹参等药物配制而成，具有滋补肝肾、强筋壮骨及活血通络等作用，临床用于治疗骨质疏松、骨折、骨关节炎及骨无菌性坏死等疾病[2-4]，疗效显著。本研究采用仙灵骨葆胶囊联合阿仑膦酸钠治疗SLE并发骨质疏松症30例，并与阿仑膦酸钠治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 SLE的诊断参照系统性红斑狼疮国际临床协助组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)2009年制订的标准确诊[5]。骨质疏松症的诊断参照世界卫生组织(WHO)2004年制订的标准确诊[6]。

1.1.2 纳入标准 SLE并发骨质疏松症；年龄25～45岁；SLE疾病活动指数(SLEDAI)≤9分；糖皮质激素(泼尼松)剂量10～20 mg，免疫抑制剂剂量稳定；血常规检测白细胞计数≥3.5×109/L，血小板计数≥100×109/L；肝功能检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)<正常值上限1.5倍；肾功能检测血肌酐(Cr)≤106 μmol/L，尿素氮(BUN)≤7.1 mmol/L。

1.1.3 排除标准 对仙灵骨葆胶囊过敏者；患有严重的消化道疾病，如消化道溃疡、食管炎等，对药物不能耐受者；原发性骨质疏松症及长期服用抗凝剂、雌激素等影响骨代谢的药物者；长期严重吸烟及酗酒者；合并严重肝、肾及心脑血管系统疾病者；不遵医嘱，擅自停换药物，致疗效无法判断者；绝经后女性患者。

1.2 一般资料 选取2010-01—2016-06苏州大学附属第一医院风湿免疫科门诊SLE并发骨质疏松症患者60例，根据患者入选顺序，按随机数字表分为2组。治疗组30例，男4例，女26例；年龄23～45岁，平均(33.07±7.01)岁；SLE病程1.2～15年，平均(6.77±3.04)年；SLEDAI(5.07±2.66)分；基线骨密度T值(-2.88±0.31)。对照组30例，男6例，女24例；年龄25～44岁，平均(32.33±6.24)岁；SLE病程2.5～12年，平均(7.05±2.61)年；SLEDAI(4.20±1.57)分，基线骨密度T值(-2.93±0.38)。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组患者均口服醋酸泼尼松片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020675)10～20 mg，每日1次；硫酸羟氯喹片(上海中西制药有限公司，国药准字H19990263)0.1～0.2 g，每日2次；钙尔奇D(惠氏制药有限公司，国药准字H10950029)1片，每日2次。

1.3.1 对照组 加服阿仑膦酸钠片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130085)1片，每周1次。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服仙灵骨葆胶囊[国药集团同济堂(贵州)制药有限公司，国药准字Z20025337]2粒，每日3次。

1.3.3 疗程 2组疗程均为24周。

1.4 观察指标 2组患者治疗前后均抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司，AU5800型)检测血清钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)；采用罗氏公司骨代谢检测试剂盒检测N-端骨钙素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)和Ⅰ型胶原C末端肽(CTX-Ⅰ)，具体操作按照试剂盒说明书。应用双能X线骨密度仪检测股骨颈骨密度T值。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》骨质疏松症疗效判定标准[7]拟定。显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨密度增加；有效：疼痛明显缓解，骨密度检查未见骨密度下降；无效：与治疗前相比，各方面均无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后股骨颈骨密度T值比较 见

表2。

表2 2组治疗前后股骨颈骨密度T值比较±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后股骨颈骨密度T值均较本组治疗前明显升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血清学指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后血清学指标比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，与本组疗前相比，2组治疗后ALP、TRAP5b和CTX-Ⅰ明显降低，N-MID升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后相比，治疗组ALP和CTX-Ⅰ更低，N-MID更高，比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗前后血清钙和血清磷无明显变化(P>0.05)。

2.4 不良反应 2组患者在治疗过程中均未出现食管、胃、肝、肾等组织器官明显损伤及循环系统不良反应。

3 讨 论

骨是代谢活跃的器官，成骨细胞和破骨细胞共同维持着正常的骨平衡状态[8]。一旦这种稳态被打破，将导致骨硬化症或骨质疏松症的发生，临床上以骨质疏松症更为常见。按发病原因分类，骨质疏松症分为原发性和继发性2种。继发性骨质疏松症是风湿免疫科常见的并发症之一，其中以SLE患者尤为突出，其原因目前主要考虑与疾病本身长期的炎症状态、免疫系统功能异常、代谢障碍、光照减少和长期使用糖皮质激素等相关[9]。研究表明，SLE患者体内肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)等促炎细胞因子明显升高，这些细胞因子可通过活化破骨细胞或破骨细胞前体细胞的增殖而增加骨吸收，导致骨量减少[10]。维生素D缺乏是SLE并发骨质疏松症的重要代谢因素，其原因和机制包括疾病引起的肾脏损害，光过敏和关节疼痛导致户外活动减少，以及胃肠道受累所致的吸收减少等。糖皮质激素是治疗SLE的主要药物，该药能对成骨细胞、破骨细胞、骨骼内的局部因子及对钙平衡和内分泌激素等产生影响，致使骨量丢失，诱发骨质疏松症。

关于SLE并发骨质疏松症的治疗，临床多参照ACR制订的推荐指南[1]，以足量钙剂和维生素D、雌激素受体拮抗剂、降钙素、双膦酸盐等药物联合治疗为主。阿仑膦酸钠属于双膦酸盐制剂，主要通过抑制破骨细胞活性而发挥抗骨吸收的作用[11]，但对于无脆性骨折的绝经期前女性及年龄<50岁的男性，ACR指南中并没有明确推荐方案。另外，尽管西药联合治疗疗效肯定，但其所导致的药物不良反应也较为明显，如恶心、呕吐、食管损伤、面部潮红和下颌骨坏死等[12-13]，在一定程度上限制了药物的联合使用。因此，西药联合中药治疗成为临床新的研究方向。目前，已有多种中药单药及复方制剂治疗骨质疏松症的疗效得到验证[14]，中药与西药联合应用往往能收到更好的临床疗效。

SLE并发骨质疏松症患者往往表现为腰背疼痛、髋关节痛及周身骨痛等，属于中医学“骨痹”“骨痿”等范畴。中医学认为，SLE多为先天禀赋不足、肝肾阴亏、精血不足，导致阴阳失调，瘀阻脉络，热毒内盛，内侵关节、筋骨、脏腑而成。疾病迁延不愈，或使用激素类药物，最终阴损及阳，阴阳俱虚，脾肾两虚。肾主骨生髓，为先天之本，骨质的强弱与肾精的盛衰密切相关。肾精充足，则骨髓生化有源，骨骼强壮有力；肾精亏虚则髓海失养，骨骼痿软无力，甚至骨折。脾为后天之本，气血生化之源，脾虚不能补养先天，则肾精不足；生化乏源，则气血推动无力，导致瘀血内阻，加重脾肾虚衰，使精微不布，致骨不坚。因此治宜补肾健脾，强筋健骨。仙灵骨葆胶囊由淫羊藿、续断、补骨脂、知母、丹参等药物组成，方中淫羊藿补肾壮阳，祛风除湿；续断补益肝肾，强筋健骨，活血祛瘀止痛；补骨脂补肾健脾；知母滋阴润燥；丹参活血化瘀。诸药合用，健脾补肾，强筋壮骨，活血通络，切合SLE并发骨质疏松症的病机。多项临床研究显示，仙灵骨葆胶囊对原发性及继发性骨质疏松症都有显著疗效[15-16]。现代药理研究显示[17-18]，仙灵骨葆胶囊中淫羊藿、丹参具有促进成骨细胞增殖、抑制成骨细胞凋亡和促进破骨细胞凋亡等药理作用，这些作用有利于骨质疏松症患者骨平衡状态的恢复。

目前，已有多种指标用于临床检测骨质疏松症及评估药物作用。骨密度主要反映骨质疏松的程度，WHO诊断标准[5]及中国人骨质疏松症诊断标准专家共识[19]均将其作为临床诊断骨质疏松症的主要指标，该指标还可用于预测骨折的风险[20]。本研究结果显示，治疗组治疗后骨密度T值改善程度明显优于对照组(P<0.05)，骨折风险大大降低。然而，由于骨密度常用的测量部位为腰椎(第1～4腰椎)和髋骨(股骨颈)，不利于全面准确的反映患者全身的骨质状况。因此，骨代谢标志物的检测有助于弥补骨密度检测的不足。目前，临床上常用的骨代谢标志物主要包括骨形成标志物(如ALP、N-MID等)和骨吸收标志物(如TRAP5b、CTX-Ⅰ等)。

骨动态平衡的维持主要依赖于成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用。骨形成不足或者骨吸收太过均可导致骨质疏松症的发生[8]。ALP和N-MID是反映骨形成的2个主要标志物。ALP主要由成骨细胞和肝胆系统产生，在骨质疏松症患者中，成骨细胞发生代偿性的骨形成活跃，可导致血清ALP代偿性上升[21]。N-MID是一种主要由骨细胞合成和分泌的非胶原蛋白，具有促进骨矿化、参与调节骨吸收的作用，可以反映骨细胞的活性[22]。本研究结果显示，治疗组ALP和N-MID的改善程度明显优于对照组(P<0.05)，可能与仙灵骨葆胶囊促进成骨细胞增殖、抑制成骨细胞凋亡的药理学作用有关。

TRAP5b和CTX-Ⅰ是评估骨吸收的重要指标。抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)主要由破骨细胞和巨噬细胞释放，TRAP有2种血清型，即TRAP5a和TRAP5b，其中TRAP5a来源于巨噬细胞，是细胞活跃状态的标志；TRAP5b来源于破骨细胞，可被氟化物所抑制，且抗酒石酸和肝素，是衡量骨吸收和破骨细胞活性的良好指标[23]。CTX-Ⅰ是破骨细胞降解骨组织中的Ⅰ型胶原后形成的片段[24]。正常人体中血清TRAP5b和CTX-Ⅰ水平均较低，而在某些病理情况下如类风湿关节炎、骨质疏松症等，由于破骨细胞数量及活性增加，二者会被大量释放进入血液，最终导致其血清水平上升。本研究结果表明显示，2组治疗后TRAP5b、CTX-Ⅰ水平显著下降，且治疗组低于对照组(P均<0.05)。研究表明，阿仑磷酸钠可以明显抑制破骨细胞的活性[10]，而仙灵骨葆胶囊可同时促进破骨细胞凋亡和抑制破骨细胞活性，因此2种药物联合应用更有利于骨平衡状态的重建。

综上所述，采用中西医结合的方法，将仙灵骨葆胶囊和阿仑膦酸钠联合应用于SLE并发骨质疏松症的治疗，无论是在临床症状，还是在骨密度和骨代谢标志物方面，都有明显的改善，且无明显不良反应，值得临床推广应用。

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(本文编辑：曹志娟)

Clinical observation of Xianling-gubao capsules combined with Alendronate Sodium on system lupus erythematosus complicated with osteoporosis

ZENG Keqin, ZHOU Erye, WU Jian, et al.

Department of Rheumatology, the First Hospital Affiliated to Soochow University, Jiangsu, Suzhou 215006

Objective To observed the effects and security of Xianling-gubao capsules combined with alendronate sodium on the treatment of system lupus erythematosus (SLE) complicated with osteoporosis. Methods 60 SLE complicated with osteoporosis patients were randomly divided into two groups. The doses of glucocorticoid and immunosuppressive agent were stable in 2 groups, and all patients were routine supplemented with calcium and active vitamin D. 30 cases in control group were treated by alendronate sodium, 30 cases in treatment group were treated by Xianling-gubao capsules on the basis of the control group. The clinical effects in two groups were evaluated after 24 weeks treatment. The bone mineral density T score and serum indexes including serum calcium, serum phosphate, serum alkaline phosphatase (ALP), N-mid osteocalcin (N-MID), tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP5b) and C-telopeptides of Type I collagen (CTX-I) were detected before and after treatment. Results The total effective rate in treatment group (86.67%) was superior to that in control group (66.67%,P<0.05),thecurative effects intreatmen group was superior to control group. The bone mineral density T score after treatment were increased in two groups with statiscal difference (P<0.05), and which in treatment group was higher than that in control group (P<0.05). The ALP, TRAP5b and CTX-I after treatment were obviously reduced in two groups, and the N-MID were increased (P<0.05). The ALP and CTX-I after treatment in treatment group were lower than those in control group, and the N-MID was higher (P<0.05). There was no statistical difference on serum calcium and serum phosphate between before and after treatment in two groups (P>0.05). Conclusion Xianling-gubao capsules combined with alendronate sodium has exact effects on SLE complicated with osteoporosis.

Lupus erythematosus; Systematic; Osteoporosis; Combined therapy of Chinese and Western medicine; Chinese patent medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.06.015

曾克勤(1979—)，男，主治医师，硕士。研究方向：风湿病临床诊断与治疗。

R593.241.06；R681.4

A

1002-2619(2017)06-0863-05

2017-03-09)