中药方治疗糖尿病心脏自主神经病变的Meta分析※

安春耀 孙余余 魏晓倩 刘晓红 刘德山

(山东中医药大学2015级硕士研究生，山东 济南 250014)

医史文献研究

中药方治疗糖尿病心脏自主神经病变的Meta分析※

安春耀 孙余余 魏晓倩 刘晓红 刘德山△

(山东中医药大学2015级硕士研究生，山东 济南 250014)

目的 运用Meta分析方法评价中药方治疗糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)的临床疗效。方法 检索中国知网、万方医学网、Cochrane Library、MEDLINE、PubMed等数据库中运用中药方治疗DCAN的随机对照临床试验文献，严格按照纳入标准筛选合格研究，应用Stata 12.0软件进行Meta分析统计相关数据，获得相对可靠的临床治疗证据。结果 11篇文献符合纳入标准，共844例患者，Meta分析结果显示：2组患者的总有效率差异有统计学意义[OR=1.35，95%CI(1.09，1.66)，Z=2.81，P<0.05]；心率变异性(HRV)时域指标：24 hRR间期标准差(SDNN)比较差异有统计学意义[SMD=0.76，95%CI(0.61，0.92)，P<0.01]，每5 minNN间期平均值的标准差(SDANN)比较差异有统计学意义[SMD=0.42，95%CI(0.25,0.58)，P<0.001]，相邻RR间期的均方差(RMSSD)比较差异有统计学意义[SMD=0.63，95%CI(0.49,0.77)，P<0.001]，RR间期差值>50 ms所占百分比(PNN50)比较差异有统计学意义[SMD=0.73，95%CI(0.59,0.88)，P<0.001]；HRV频域指标：极低频段功率(VLF)比较差异有统计学意义[SMD=0.40，95%CI(0.03,0.76)，P<0.05]，低频功率(LF)比较差异有统计学意义[SMD=0.50，95%CI(0.34,0.65)，P<0.001]，矫正后高频功率(HF)比较差异有统计学意义[SMD=0.41，95%CI(0.25,0.58)，P<0.001]，矫正后LF/HF比较差异有统计学意义[SMD=0.24，95%CI(0.07,0.42)，P<0.01]。结论 中药方治疗DCAN有一定的临床疗效，但目前研究质量偏低，总体研究例数较少，仍需大数据、多中心的随机双盲临床研究的进一步补充。

Meta分析(主题);糖尿病并发症;糖尿病神经病变；中医药疗法

研究调查显示，约有2.5%～50.0%糖尿病患者伴有心脏自主神经病变[1]。心率变异性(HRV)反映了自主神经系统中交感与副交感神经对窦房结频率瞬时变化的调控，HRV变化是糖尿病心脏自主神经病变(diabetes cardiac autonomic neuropathy,DCAN)的一个早期信号[2]。HRV指标主要分为时域分析和频域分析。时域分析指标包括24 hRR间期标准差(SDNN)来评估心率总体变化的大小，但主要反映交感神经的张力水平，5 minNN间期平均值的标准差(SDANN)用来评估心率的缓慢变化的成分大小，是反映交感神经的敏感指标，相邻RR间期的均方差(RMSSD)用于评估心率变化中快速变化成分的大小，反映副交感神经的指标，RR间期差值>50 ms所占百分比(PNN50)反映了副交感神经的指标，极低频段功率(VLF)反映外周血管的收缩舒张以及肾素—血管紧张素系统的活动，矫正后高频功率(HF)反映了迷走神经的调节功能，低频功率(LF)反映交感神经与迷走神经的总体调节功能，LF/HF反应交感神经与迷走神经平衡的指标[2]。经文献查阅，现暂无运用中药方治疗DCAN的Meta分析。因此，本研究选用中药方干预DCAN的文献研究，旨在对用中药方干预DCAN的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①所有评价中药方治疗DCAN的随机对照试验均被纳入，不限语言和发表形式。研究类型为随机对照试验(RCT)，无论是否应用盲法。②所有DCAN病例均符合1999年世界卫生组织(WHO)“糖尿病”诊断标准[3]；心脏自主神经病变诊断标准参照《心血管疾病诊疗指南》[4]；排除伴发严重糖尿病并发症、心功能严重不全、妊娠等特殊患者，不受年龄、性别及种族的限制。③试验干预为中药方以及中药与西药或其他疗法联合应用。对照干预为西医对症治疗和替代治疗、空白对照、安慰剂。④结局评价指标包括临床总体症状改善情况、DCAN患者HRV中时域、频域改变情况以及不良反应的发生情况。

1.2 排除标准 ①研究类型为队列研究、横断面研究或病例对照研究设计；②虽然为临床对照研究，但是分组缺乏随机，或为非同期临床对照研究或自身前后对照研究；③缺乏相关结局指标的研究结果；④文献为综述、评述、社论、病例报告、原始研究的延伸研究或非人群试验；⑤重复发表或重复检出的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网、万方医学网、Cochrane Library、MEDLINE、PubMed等数据库。检索策略考虑优先查全，检索范围包括：主题或关键词或摘要或全文。中文检索词为“中药”“中医”“糖尿病”“心脏自主神经病变”，英文检索词为“traditional chinese medicine”“chinese medicine”“diabetes”“cardiac autonomic neuropathy”“DCAN”。根据各个数据库的具体情况，分别选择主题词、关键词、自由词等多种检索方式，确保检索的系统性。检索年限从各个数据库建库日期到2017-03-20，语种不限。符合纳入标准的非英文且非中文文献被翻译成英文并进行评价。同时手工检索杂志刊登的相关文献，检索未发表的灰色文献，对文献进行质量评价，纳入应用中药方治疗DCAN的合格文献。

1.4 方法学质量 评估采用Jadad 3项5分制方法[5]对纳入的资料进行质量评价。①随机：文中描述为随机计1分，有具体的随机分组方法计1分；②双盲：文中描述为双盲计1分，有具体的双盲实施方法计1分；③退出和失访：说明参与者退出情况得1分。1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。2名评价人按照上述标准独立评价，如有分歧，讨论解决。讨论意见仍不一致，则由第三方评论员决定。

1.5 疗效标准 显效：症状明显改善,治疗后减分率≥70%，餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹血糖(FPG)下降>40%，HRV指标明显改善；有效：症状有所改善，治疗后减分率≥30%，FBG、2h PG下降>20%，HRV指标有所改善；无效：症状无改善，治疗后减分率<30%，血糖下降未达标准，HRV指标基本无改善。显效和有效数据合并为总有效数据[6]。

1.6 资料信息提取 资料信息提取用办公软件Excel表格管理和提取研究资料，资料提取项目包含：①第一作者和文献发表年份；②试验和对照措施的方法(试验组与对照组的具体用药方案、患者人数及疗程)；③结局指标：总有效率，不良反应，HRV时域指标(包括SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50)、频域指标(包括VLF、LF、HF、LF/HF)的治疗改善情况；④文献的质量评价和研究方法学质量信息。

1.7 统计学方法 提取纳入文献的主要数据信息，采取双人核查录入的方式，Stata 12.0软件进行Meta分析。各研究间异质性检验采用χ2检验(取α=0.05为检验水准)，若各研究间存在同质性，采用固定效应模型；若各研究间存在异质性，尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型分析。结果总有效率采用比值比(odds ratio，OR)表示，同时计算95%可信区间(confidence interval，CI)，发表性偏倚采用Egger法。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征 共检索出中文文献352篇，英文文献4篇，根据纳入标准和排除标准，最终纳入11篇[7-17]中文RCT研究(共844例患者)进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。所有纳入文献对照组与试验组均进行血糖控制、营养神经(维生素B、甲钴胺等)的基础治疗，试验组在此前提下加用中药方干预。纳入研究的基本特征见表1。各研究均比较了对照组与试验组的基线治疗，显示差异无统计学意义(P>0.05)。纳入文献3篇[8,11,15]为高质量研究，其余8篇为低质量研究，7篇文献[7-11,13,15]描述了具体随机方法，均采用随机数字表法。其余研究仅提及运用随机方法，而未描述具体随机方法。所有研究均未提及盲法及有无失访或退出。方法学质量评价结果见表2。

图1 文献筛选流程及结果

第一作者年份病例数试验组对照组干预措施试验组对照组治疗时间观察指标肖凤英[7]20082525控制血糖,控制血压基本治疗+100mL参麦注射液控制血糖,控制血压基本治疗2周HRV(SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50),血压,FPG、2hPG刘岩等[8]20145656常规治疗+参松养心胶囊(1.2g,日3次),控制血糖治疗+补肾活血通络汤常规控制血糖、血压、血脂,硫辛酸15d临床症状、HRV(SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50)、动态心电图、血糖、血压、血脂、不良反应张宁宁等[9]20033030基础治疗+糖心舒合剂(15g,日3次)控制饮食,适当运动,达美康,维生素B1、B12、B6,弥可保12周血脂、血糖、HRV刘昕烨等[10]20145149糖尿病基础治疗+调心饮糖尿病基础治疗8周血糖、血脂、HRV刘岩等[11]20143636常规治疗+稳心颗粒常规控制血糖、血压、血脂,硫辛酸28d临床症状、HRV、QT离散度、不良反应李坚等[12]20157575常规治疗+益气养阴活血化瘀中药常规治疗12周动态心电图、临床疗效,血、尿、粪常规,肝功能、肾功能、血脂、血糖、血压牟淑敏[13]20013030糖尿病常规治疗+达美康+糖心舒糖尿病常规治疗+达美康2个月血、尿常规,肝、肾功能,中医症状,糖尿病理化指标,心血管功能指标,HRV徐灿坤[14]20033030糖尿病基础治疗+糖心通糖尿病基础治疗+降糖甲2个月基础安全指标、中医证候指标、理化指标、心血管功能实验指标邵丹丹[15]20113030基础治疗+调心饮基础治疗+弥可保8周安全性指标、疗效指标

续表1

第一作者年份病例数试验组对照组干预措施试验组对照组治疗时间观察指标徐春芳[16]20123030基础治疗+益气温阳中药基础治疗+弥可保12周安全性观察指标+疗效指标刘继新[17]20163030基础治疗+加味生脉散基础治疗+甲钴胺60d安全性观测指标、疗效性观测指标

表2 纳入研究的质量

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 所有纳入RCT研究均对总有效率进行了报道，包括844例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示各个研究间具有同质性(P=1.000,I2=0%)，故采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[OR=1.35，95%CI(1.09，1.66)，Z=2.81，P<0.05]。说明中药方可以提高DCAN的临床治疗的总有效率(见图2)。

图2 总有效率

2.2.2 SDNN 共10篇RCT[7-13,15-17]对SDNN进行了报道，包括784例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示存在异质性(P<0.01,I2=94.8%)，但是各个试验具有临床同质性(各组患者治疗SDNN情况基本一致)，导致异质性的具体原因不清楚，故采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异有统计学意义[SMD=0.76，95%CI(0.61，0.92)，P<0.001]。说明中药方可以一定程度上提高DCAN患者SDNN(见图3)。

图3 SDNN结果

2.2.3 SDANN 8篇RCT[8,10-13,15-17]对SDANN进行了报道，包括674例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性(P<0.01,I2=95.9%)，但各个试验具有临床同质性(各组患者治疗SDANN情况基本一致)，导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.42，95%CI(0.25,0.58)，P<0.01]。说明中药方可以一定程度上提高提DCAN患者SDANN(见图4)。

图4 SDANN结果

2.2.4 RMSSD 11篇RCT[7-17]对RMSSD进行了报道，包括844例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示同质性(P>0.05,I2=44.0%)，采用固定效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.63，95%CI(0.49,0.77)，P<0.001]。说明中药方可以一定程度上提高提DCAN患者RMSSD(见图5)。

图5 RMSSD结果

2.2.5 PNN50 10篇RCT[7-13,15-17]对PNN50进行了报道，包括784例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性(P<0.01,I2=79.9%)，但各个试验具有临床同质性(各组患者治疗PNN50情况基本一致)，导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组差异疗效具有统计学意义[SMD=0.73，95%CI(0.59,0.88)，P<0.001]。说明中药方可以一定程度上提高提DCAN患者PNN50(见图6)。

图6 PNN50结果

2.2.6 VLF 2篇RCT[9,13]对VLF进行了报道，包括120例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示同质性(P>0.05,I2=0.0%)，采用固定效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.40，95%CI(0.03,0.76)，P<0.05]。说明中药方可以一定程度上提高提DCAN患者VLF(见图7)。

图7 VLF结果

2.2.7 LF 9篇RCT[9-17]对LF进行了报道，包括682例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性(P<0.05,I2=53.7%)，但各个试验具有临床同质性(各组患者治疗LF情况基本一致)，导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.50，95%CI(0.34,0.65)，P<0.001]。说明中药方可以一定程度上提高提DCAN患者LF(见图8)。

图8 LF结果

2.2.8 HF 9篇RCT[9-17]对HF进行了报道，包括682例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示纳入总体异质性较大(P<0.01,I2=87.9%)，剔除刘昕烨等[10]研究之后，结果显示同质性(P>0.05，I2=23.0%)，可能与刘昕烨研究提高HF效果过于明显有关，剔除后采用固定效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.41，95%CI(0.25,0.58)，P<0.001]。说明中药方可以一定程度上提高DCAN患者HF(见图9)。

图9 HF结果

2.2.9 LF/HF 8篇RCT[9,11-17]对LF/HF进行了报道，包括582例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性较大(P<0.01,I2=95.4%)，剔除刘岩等[8]研究后，结果显示同质性(P>0.05,I2=40.1%)，可能与刘岩等研究提高LF/HF效果不明显有关，采用固定效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[SMD=0.24，95%CI(0.07,0.42)，P<0.01]。说明中药方可以一定程度上提高DCAN患者LF/HF(见图10)。

图10 LF/HF结果

2.3 发表偏倚 选取所有纳入的RCT的总有效率为指标进行“Egger”分析。漏斗图显示3篇文献[7,11-12]重合,总体分布均在区间范围之内，基本对称，但显示纳入数据均偏少，提示不存在发表偏倚(见图11)。

图11 发表偏倚

3 讨 论

据报道，DCAN在糖尿病的诸多并发症中容易被忽视，其患者5年内死亡率高达50%，其中心源性猝死占28%[18-21]。HRV是心脏自主神经受损的一个早期信号[2]，与左室舒张功能密切相关，是目前国内外公认的判断糖尿病患者有否自主神经系统损害最准确、最敏感指标[2,22]。致病机制首先为糖尿病对机体多组织、多系统的持续性破坏，支配心脏和血管的自主神经纤维在体内高糖环境下通过多种信号通路遭到不断损伤，血管、心率表现出现异常，临床表现为HRV[23-24]。目前，西医尚无有效的治疗措施，一般以严格控制血糖，积极控制其他的心血管危险因素如原发性高血压、高脂血症等，以及营养神经、抗氧化治疗等病因治疗为主。

中医学在治疗DCAN往往发挥较大的优势。《素问·通评虚实论》曰：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥，气满发逆，甘肥贵人，则膏粱之疾也。”由此引申出糖尿病的发病诱因，膏粱厚脂肥贵人。《灵枢·五变》曰：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”柔弱则易致病。DCAN属中医学消渴并“胸痹”“心悸”“怔忡”等范畴。消渴阴虚燥热为始，DCAN一般发生在糖尿病的中、晚期阶段，消渴三消会侵及脏腑，致使阴亏伴随阳虚，燥热蒸灼营血，运行缓慢，脉管易阻滞，经脉不通。心主血脉，藏神，为火脏，肾水充足方得心肾相交，火不至于过于炎上。此病症迁延日久，心神受扰，脉管不充，脉率紊乱，或结或代或脉数或迟等，导致DCAN。辨证论治，当虑其因虚致实，阴阳俱虚，气滞血瘀，治宜益气温阳滋阴，活血通脉，补养心神。此次纳入RCT研究均有此治疗思路，并取得了很好的治疗效果，在临床值得推广。

Meta分析表明：所有DCAN病例在控制血糖及危险因素治疗基础上，加以益气温阳滋阴、活血通脉、补养心神中药方治疗，在总有效率、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、LF/HF等指标改善上均有统计学意义，试验组均优于对照组，纳入的11篇RCT中，无文献述及中药方有不良反应、失访或退出，有7篇文献[7-11,13,15]提及随机化隐藏方法，Jadad评分3篇[8,11,15]为高质量研究，其余8篇为低质量研究。本系统评价的RCT中，对照组的干预措施和疗程不完全一致，且部分文献未明确描述基础治疗中的药物具体使用情况和用药剂量。患者总样本量偏少，对各项结局指标进行分析时，不同RCT结果类目不同，这可能都会导致各种偏倚的产生。

综上所述，运用中药方治疗DCAN有较明显疗效，运用益气温阳滋阴、活血通脉、补养心神法辨证论治可以作为临床治疗DCAN的参考。本研究纳入文献质量有高有低，总体偏低，且各研究针对DCAN的治疗评价也不尽相同，总体研究病例数较少，对整体评价的效度有一定干预作用。这还需要大数据临床随机对照多中心双盲试验进一步佐证。

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(本文编辑:董军杰)

Meta-analysis of traditional Chinese medicine prescription on the treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy

AN Chunyao, SUN Yuyu, WEI Xiaoqian, et al.

2015-Grade Master of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong, Jinan 250014

Objective To evaluate the clinical effects of traditional Chinese medicine (TCM) prescription on the treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy (DCAN) by Meta-analysis. Methods The literatures of randomized controlled clinical trials about TCM prescription on the treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy were searched by China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, Cochrane Library, MEDLINE and PubMed. Screening qualified research in strict accordance with the inclusion criteria, then relevant data was counted by Meta-analysis through Stata 12.0 software to obtain relatively reliable clinical treatment evidences. Results 11 literatures met the inclusion criteria including 844 patients. The Meta-analysis showed that the total effective rate in test group [OR=1.35, 95%CI(1.09, 1.66),Z=2.81,P<0.05]. The heart rate variability (HRV) time domain indexs including standard diviation of 24 h RR intervals (SDNN) [SMD=0.76, 95%CI(0.61, 0.92),P<0.01], standard deviation of the 5 minute average RR interval (SDANN) [SMD=0.42, 95%CI(0.25, 0.58),P<0.001], square root of the mean of the squares of successive RR interval differences (RMSSD)[SMD=0.63, 95%CI(0.49, 0.77),P<0.001], the percentage of intervals >50 ms different from preceding interval (PNN50) [SMD=0.73, 95%CI(0.59, 0.88),P<0.001] HRV frequency domain index including very low frequency power(VLF)[SMD=0.40, 95%CI(0.03, 0.76),P<0.05〗, low-frequency power (LF)[SMD=0.50, 95%CI(0.34, 0.65),P<0.001〗, corrected high-frequency power (HF) [SMD=0.41, 95%CI(0.25,0.58),P<0.001〗, corrected LF/HF[SMD=0.24, 95%CI(0.07, 0.42),P<0.01]. Conclusion Traditional Chinese medicine prescription has certain clinical effects on DCAN, but the quality of present researches is low, the general study case is less, still need large data, multicenter, randomized and double-blind clinical studies for further supplement.

Meta-analysis (Topical); Diabetic complications; Diabetic neuropathy;Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.06.029

※ 项目来源：国家自然科学基金项目(编号：81173250)

安春耀(1990—)，男，硕士研究生在读。研究方向：中医内科学。

R587.205.31

A

1002-2619(2017)06-0916-10

2017-04-05)

△ 通讯作者：山东大学齐鲁医院中医科，山东 济南 250012